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揭秘——肿瘤与DNA损伤反应(DDR)的关系

 找药宝典 2020-11-17

导读

2019年2月在《Nature Review Clinical Oncology》上发表了一篇关于癌症中靶向DNA损伤应答(DDR)应对策略的综述。该综述详细的阐述了目前针对DDR抑制剂抗癌治疗的现状,同时揭示了最大化运用DDR抑制剂治疗,需要系统性理解不同肿瘤细胞利用哪种机制来减轻基因组不稳定的状态,以及因此引起的原发性和获得性耐药。

一、肿瘤治疗新发现——DDR通路

基因不稳定是癌症发生的重要的标志,主要由于DDR缺陷和(或)增加的复制压力导致。随着驱动基因差错的累积(包括基因拷贝数的改变,重排和突变),这些变化推动了肿瘤细胞种群进化。但是,这些缺陷导致肿瘤细胞表现出相对特殊的脆弱性,而这些可能提高抗癌治疗的治疗系数因此改善患者的预后。

然而,BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂非常敏感这一发现,标志着研究进入了基于生物标志物驱动的合成致死理论治疗不同类别肿瘤的新时代。

靶向DDR的抗肿瘤药物治疗谱也迅速的扩展,包括了诱导DNA修复及复制相关的其他抑制剂,如抑制ATM,ATR,CHK1,CHK2,DNA-PK和WEE1等。目前在不同瘤种中,开展各项研究以优化此类疗法,这些包含:

  • 预测反应率的生物标记物检测(不仅仅是BRCA突变);

  • 评估原发性和获得性耐药的机制;

  • 评测与标准化治疗(如化疗和放疗)联合使用的标准以及耐受性;

  • 新的分子靶向药物以及免疫检查点抑制剂等。

众所周知,DDR通路能够使得细胞在面对基因组不稳定和复制压力时存活,或者介导不可修复的损伤细胞衰老或程序性死亡。DDR基因的缺陷通过多种途径促进驱动基因变异、肿瘤异质性以及逃避凋亡,达到促进肿瘤细胞生长的作用。

细胞被“编写”成固有的对DNA损伤有反应,但是会基于所受到的损伤类型和可用的损伤修复因子选择具体用到的修复路径(如图1)。虽然双链断裂(DSB)更具有细胞致死性并急需对策保证细胞存活,但是DNA损伤绝大多数表现为单链断裂(SSB)。因此,目前的DDR介导的治疗靶向与DSB相关的信号修复机制,增加复制压力来增加DSB出现频率,或者通过阻止细胞周期检查点,推进DSB修复(图1)。

一些在高精度DDR修复通路上的缺陷,如DSB修复相关的同源重组(HR)等,增加了基因组不稳定性,并开始更多的依赖于代偿性的—通常是会产生错误的—DDR通路。依据此种特性,通过导致DNA损伤的放疗和化疗,以及最近蓬勃发展的强效、选择性的分子靶向物(针对DDR通路,被成为DDR抑制剂),抗癌治疗进入了新的篇章。目前最常见的为PARP抑制剂。

图1. 临床上将DNA损伤应答通路(DDR)作为靶点

不同类型的DNA损伤—复制引起的错配,SSB及DSB—会介导不同类型的信号和修复通路激活。DDR通路能减轻复制压力、修复DNA;因此这些通路出现的缺陷会导致SSB和DSB的累积,因为变异蛋白产生新的抗原而增加免疫原性等。在SSB和BER损伤修复通路中,PARP酶是极其重要的激活下游修复机制的酶。

DSB损伤修复则通过两种不同的通路:NHEJ(快速、产生错误)和HRR(慢速,高精度、没有错误)。DNA复制也与DDR通路相互作用,共同介导DNA修复以及细胞周期管控、复制压力应答等。

  • ATR和ATM两种激酶(DDR通路重要因子,保持复制叉稳定性)分别与它们对应的下游靶点CHK1、CHK2,共同调节细胞周期调控检查点。

  • DNA-PK的激酶活动是NHEJ和V(D)J重组的必要组成部分。

  • WEE1负责与DDR协调,调控有丝分裂的开始以及相关的核苷酸库。

二、PARP抑制剂

PARP酶是一类核蛋白,它们被激活并结合在DNA损伤出,参与DDR通路的很多方面。这些蛋白最主要的功效是识别SSB和DSB,诱导其他DNA修复因子,并稳定复制叉(图1) 。

PARP抑制剂抗癌原理基于合成致死理论,是在同源重组修复缺陷(HRD)肿瘤中,最基本的是如BRCA1/2突变,当合并HR相关基因的功能缺陷,或者药物性抑制代偿性DDR通路上的因素(如PARP),会导致不可克服的基因组不稳定、有丝分裂“灾难”和细胞死亡。PARP抑制剂是目前研究最深入的DDR抑制剂, 临床前和临床数据都给相关患者新的选择以及改变治疗指南。

图2. 在癌症治疗上FDA批准的PARPi相关重要的时间点

目前所有的临床应用的PARP抑制剂有着相似的抑制PARP酶催化作用的能力,因为它们都有着相同的烟酰胺部分,会与NAD+竞争结合在PARP酶上;但是这些PARP抑制剂在使用剂量和不同PARP酶家族蛋白对抑制剂的相对敏感性上,是存在差别的。

尽管如此,PARP抑制剂的细胞学毒性的机制并不是单纯削弱酶的催化作用,因为PARP抑制剂还可以“诱捕”PARP酶在DNA链上形成复合物,这样使得PARP酶的作用进一步被抑制,没有修复的SSB和停滞的复制叉开始积聚。在细胞周期的S阶段,这些未修复的SSB转变成DSB,而DSB对HRD细胞有致死性。事实上,PARP-DNA复合物相比于SSB,对细胞的基因组稳定有着大的多的伤害,同时会激活除HRR以外的其他通路,如细胞周期检查点以及复制后修复。

需要注意的是,诱捕PARP酶的能力在目前已经研究的5种PARP抑制剂中—Niraparib, Rucaparib,Talazoparib, Olaparib和Veleparib—区别是非常大的。例如,Talazoparib在临床前的观察中,是PARP抑制剂中诱捕能力最强的,达到细胞毒性在纳摩尔级(10-9mol);而Veliparib有着最小的诱捕能力,在100mmol范围内还没有细胞毒性。进一步说明,这些PARP抑制剂的最大耐受量(MTD)也直观地反应了它们各自的诱捕能力,而不是它们的抑制PARP酶催化作用的能力。

除了Veliparib以外,其他的4种PARP抑制剂在现有的临床研究中,针对晚期的肿瘤表现出相似的单药治疗效果,虽然现在仍然没有头对头的比较报道出来。

此外,不同临床研究纳入患者的特征以及其他临床特征的不同,也使得跨研究比较非常困难。目前的PARP抑制剂的临床研究,在生物标记物的选择上更关注于HR通路上的单基因突变(如绝大多数为BRCA1/2突变);然而在细胞HR通路上其他突变的影响还没有能够完全的研究透彻,因此研究在细胞HR能力上有效的生物标志物还在进一步进行。

三、其他靶向DDR的抑制剂

除了PARP抑制剂以外,还有其他目前在研的靶向DDR的抑制剂,如ATM抑制剂,ATR抑制剂,DNA-PK抑制剂,CHK1/2抑制剂和WEE1抑制剂。

随着研究的深入,对于DDR抑制剂缺乏长期的、规律的应答,即使是在生物标志物阳性的人群中,揭示了对于此类药物单药治疗可能的原发性或获得性耐药。

四、总结

总的来说,肿瘤对DDR抑制剂敏感或者耐药,很大程度上取决于剩余的应答和修复SSB、DSB的能力,细胞周期调控和染色质重塑通路,激活的致癌通路,以及可以获得和利用细胞物质的能力等。了解这些敏感性和耐药性背后系统性的生物学特征,直接提示我们想要克服或者阻止耐药的发生,扩大潜在的患者人群,DDR抑制剂联合其他的治疗势在必行。

参考文献:

1. Pilié PG, Nat Rev Clin Oncol. 2019 Feb;16(2):81-104. doi: 10.1038/s41571-018-0114-z

2. Lord, C. J. & Ashworth, A. PARP inhibitors: synthetic lethality in the clinic. Science 355, 1152–1158 (2017).

3. Fong, P. C. et al. Inhibition of poly(ADP- ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N. Engl. J. Med. 361, 123–134 (2009).

4. Ashworth, A. & Lord, C. J. Synthetic lethal therapies for cancer: what’s next after PARP inhibitors? Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 564–576 (2018).

5. Murai, J. et al. Trapping of PARP1 and PARP2 by clinical PARP inhibitors. Cancer Res. 72, 5588–5599 (2012).

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审批编号:CN-32365  有效期至:2021-7-10

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