【原】大爆发！免疫联合化疗一线称霸消化道肿瘤，进口 vs 国产免疫药物一决高下！

有这几个症状要警惕，有可能得了肝癌

近年来，随着免疫治疗的兴起，越来越多的患者有了新的治疗选择，同时，治疗的方案也逐渐从免疫单药发展到免疫联合治疗。在胃癌、食管癌等领域，已有多款化免联合治疗方案在研，数据可观。如今，免疫联合化疗已经成为消化道肿瘤领域治疗的一大趋势，也已经取得了不错的成就。今天，我们就带大家看一下在胃肠道治疗领域化免联合的临床成果吧！

胃癌篇

两大进口PD-1有失有得，四大国产PD-1奋起直追

CheckMate -649研究达到主要终点，O药联合化疗或成胃癌/食管癌一线新标准

CheckMate -649是迄今为止在胃癌及食管癌领域开展的规模最大的临床研究，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于PD-L1表达阳性即联合阳性评分（CPS）≥5 的转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的一线治疗效果的关键III期临床研究。近日，该项研究达到主要终点总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；对OS的分析为预先设定的中期分析，而PFS为最终分析。

在所有随机人群中，都观察到OS获益。纳武利尤单抗是首个且目前唯一与化疗联合治疗，OS与PFS均优于单独化疗的PD-1抑制剂。在此项研究中，纳武利尤单抗联合化疗的安全性特征与已知的纳武利尤单抗单药及胃癌与食管癌一线标准化疗的安全性特征一致。

结果表明，纳武利尤单抗联合化疗将有望改变胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌的一线治疗格局，并成为这类患者新的治疗标准。

O药联合化疗一线治疗胃癌亚洲数据公布，ORR可达67%以上

ATTRACTION-04研究是在日本、韩国和台湾地区开展多中心、随机Ⅱ/Ⅲ期研究，纳入未经治疗或不可切除的晚期或复发性胃癌患者，按1：1比例随机分为两组。一组接受纳武利尤单抗+SOX（S-1+奥沙利铂）治疗，另一组接受纳武利尤单抗+卡培他滨+奥沙利铂（CapeOX）的治疗。

研究结果显示，中位随访8.3个月后，纳武利尤单抗联合奥沙利铂+替吉奥/卡培他滨方案一线治疗不可切除的晚期或复发性胃癌的ORR可达67%以上。

综上所述，这些结果表明O药联合SOX或CapeOX治疗未治疗的晚期或复发性G/GEJ癌症可能是一种潜在的治疗选择，其安全性可管理，疗效令人鼓舞，值得在III期研究中进一步评估。

KEYNOTE 062研究数据公布，K药联合化疗一线折戟

KEYNOTE-062是2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）的一项重磅研究，旨在探讨帕博利珠单药联合化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌的疗效，是Ⅲ期临床研究。该研究纳入763例HER2-且PD-L1+患者，随机分配至帕博利珠（P）组、帕博利珠+化疗（P＋C）组以及单纯化疗（C）组，同时进行优效和非劣效研究。

研究结果显示，在联合阳性分数（CPS）≥1以及CPS≥10的患者中P+C组与C组的中位总生存期并无统计学差异。仅仅在CPS≥10的患者中，P+C组的患者客观缓解率优于单纯化疗组。也就是说，尽管先前KEYNOTE 059 的探索为胃癌一线免疫治疗带来了一丝曙光，证实了后线治疗免疫单药可能显著获益。但一线治疗的KEYNOTE 062结果却还是让人大失所望。

在MSI-H晚期胃癌一线治疗的人群中，无论CPS大于1分还是10分，P组较C组患者均具有更加明显的OS受益，OS的HR分别是0.29和0.21。而在单纯化疗组，MSI-H人群的OS为8.5个月，明显短于总人群的11.1个月。因此在免疫治疗占优势的MSI-H人群中，帕博利珠单抗改善OS优于单用化疗，帕博利珠单抗+化疗改善OS同样优于单用化疗。

非常遗憾的是，KEYNOTE-062研究结果表明，与单纯化疗组相比,，K药联合化疗组的总生存时间（OS） 和无进展生存时间（PFS）并没有优于化疗组，无论似是在PDL1表达评分CPS≥1或CPS≥10的患者分层中都未观察到联合方案的生存优势。并未复制出K药在肺癌上的辉煌战绩。

卡瑞利珠单抗联合卡培他滨+奥沙利铂一线治疗，DCR达92%！

该研究是一项多中心Ⅱ期试验，评估PD1单抗SHR1210+卡培他滨+奥沙利铂或联合阿帕替尼一线治疗晚期胃癌或胃食管交界腺癌（GC/GEJ）的疗效。研究纳入未经治的HER2-晚期GC/GEJ患者，随机分配到队列1（SHR-1210 200 mg + 卡培他滨1000 mg/m2 + 奥沙利铂130 mg/m2 Q3W治疗4-6周期，随后是SHR-1210 加阿帕替尼）或队列2（SHR-1210 +阿帕替尼500 mg/d）。

联合化疗组共入组48例患者，在接受评价的26例受试者中，18例患者达到PR部分缓解，ORR为69%；6例患者换者为SD疾病稳定，DCR为92%。中位PFS和OS尚未达到。7例患者（14.6%）出现≥1次3-4 级治疗相关不良事件（TRAE）。1例受试者因3级ALT升高持续≥1周而停止治疗，这例受试者在基线存在肝转移和2级ALT异常。

信迪利单抗联合化疗一线治疗，ORR达85%！

该研究是一项开放标签、多中心、Ⅰb期研究，共纳入20名无法切除的晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者。病人接受静脉注射200mg信迪利单抗并联合CapeOx, 每21天给药，共6个周期；在联合治疗后，患者继续接受信迪利单抗(200mg)作为维持治疗，每3周进行一次。疗效终点包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)。

研究结果显示，ORR为85%，均为PR；DCR为100%。中位PFS为7.5个月，6个月PFS发生率为88%。中位OS未达到，6个月和12个月的OS率分别为100.0%和68.0%。中位数TTR为2.1个月，中位DOR为5.9个月；所有患者的病灶总数都有所减少。在安全性方面，信迪利单抗联和CapeOx合并TRAEs的发生率和严重程度与已知的常规化疗毒副作用基本一致。而且在这项研究中没有出现与治疗相关的死亡。

国产PD-1特瑞普利单抗联合化疗一线ORR达66.7%！

这是一项开放标签、多中心、Ib/II期试验（NCT02915432），晚期胃癌患者被分为2个队列。在队列1中，58例化疗难治性晚期胃癌患者接受特瑞普利单抗单药治疗。在队列2中，18例化疗初治晚期胃癌患者接受特瑞普利单抗联合XELOX方案作为一线治疗。

结果显示，队列2患者的ORR为66.7％，DCR为88.9％，中位PFS为5.8个月，中位OS未达到。94.4％患者至少经历过一次TRAE，38.9％患者经历过3级或以上的TRAE。

替雷利珠单抗联合化疗冲击G/GEJ腺癌一线，临床研究正开展

目前，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗一线治疗晚期G/GEJ腺癌（NCT03777657）的随机，双盲III期研究正在进行中，进阶为全球范围的多中心试验，但仍然以中国患者为主，以期进一步确认替雷利珠单抗联合化疗一线治疗G / GEJ腺癌患者的疗效和安全性。

纳武利尤单抗联合化疗抢先在胃癌一线的治疗中取得III期不错结果，但四大国产PD-1联合化疗一线治疗晚期胃癌的疗效也比较可观，安全性也可控，值得大家期待。我们也期待能有更多的国产药物开展临床研究，为患者带来最大程度的获益！

食管癌篇

进口国产PD-1平分秋色，化免联合是大势所趋

帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管癌，PFS、OS均有改善

8月19日，默沙东官宣，与化疗相比，PD-1单抗帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期食管癌成功获得总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的改善。KEYNOTE-590是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估晚期食管癌或食管胃连接处癌患者的一线治疗方案帕博利珠单抗+化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶）vs 安慰剂+化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶）的有效性和安全性。此研究纳入约700例既往未接受治疗的局部晚期、不可切除或转移性食管腺癌或晚期食管胃连接处癌或转移性Siewert 1型腺癌的患者，主要终点是所有患者以及PD-L1阳性综合评分（CPS）≥10的患者PFS和OS。

在KEYNOTE-590临床试验中，基于独立数据监测委员会进行的中期分析，在意向治疗（ITT）人群中，与化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗表现出OS和PFS的统计学显著和有临床意义的改善，同时还达到了客观缓解率（ORR）的关键次要终点。该研究的安全性与既往报道的研究相似。研究具体结果将在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布。

卡瑞利珠单抗联合化疗荣登2020 ASCO，ORR为35.7%

该研究是一项单中心、回顾性临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合紫杉类为基础的化疗一线治疗复发或晚期食管鳞癌（ESCC）患者。

结果显示：ORR为35.7%，DCR为78.6%，可以看出疗效优于卡瑞利珠单抗疗效。

替雷利珠单抗联合化疗，一线ORR达46.7%

替雷利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞状细胞癌的临床研究结果于近日在Clinical Cancer Research杂志中正式公布，该研究是一项多中心、双臂、随机的II期临床试验，共纳入30名患者。

结果显示，客观缓解率达到了46.7%；中位疾病缓解持续时间（DoR）为12.8个月，中位无进展生存期（PFS）为10.4个月，6个月总生存期（OS）率为71%，12个月OS率为50%，期待进一步的试验结果。

食管癌一线治疗领域，目前虽然获批的只有化疗方案，但就目前在研的临床来看免疫联合化疗是大势所趋。之后也许会有更多免疫治疗联合策略，例如免疫联合靶向、免疫联合局部放疗、双免疫疗法，我们也期待尽快有好消息传来。

肝胆肿瘤篇

三款进口PD-(L)1，胆道肿瘤化免联合曙光初现

荣登ASCO！D+T+化疗一线治疗mOS达20.7个月！

今年ASCO会议上，公布了D±T联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期胆道肿瘤的耐受性。该试验是一项随机II期研究。该试验共纳入121名受试者，分别入组以下3个队列，BMC组（n=30）：在第一天和第八天患者接受1个周期的吉西他滨1000 mg/m2 +顺铂25 mg/m2，GC+D（n=45）：GC化疗方案+D（1120mg，Q3W）；GC+D+T组（n=46）：GC化疗方案+D（1120 mg，Q3W）+T（75 mg，Q3W）。该试验的主要研究终点是安全性（RECIST 1.1）。次要研究终点ORR、DoR、循环淋巴细胞和OS。

研究结果表明，三组患者（BMC组 vs 3C组 vs 4C组）的中位PFS为13 vs 11 vs 11.9个月，中位OS为15 vs 18.1 vs 20.7个月，ORR为50% vs 73.4% vs 73.3%，DCR为96.7% vs 100% vs 97.8%。所有患者最常见的3~4级不良事件：中性粒细胞减少(50.4%)，贫血(35.5%)和血小板减少症(16.5%)。

PD-L1单抗度伐利尤单抗+CTLA-4单抗tremelimumab联合吉西他滨/顺铂（GC）一线治疗晚期胆管癌的患者的mOS长达 20.7个月，而目前的一线标准治疗GC方案的中位OS为11.7个月。这一结果是相当振奋人心的，我们也期待后续关于这一组合的更进一步的研究结果！

O药联合化疗一线治疗，mOS达15.4个月，DCR为97%

今年4月，Lancet子刊报道了PD-1单抗opdivo（O药）单药≥2治疗BTCs和O药联合吉西他滨和顺铂一线治疗BTCs的疗效。该研究是在日本四个癌症中心进行的多中心、开放、非随机的I期试验，共纳入60例无法切除或复发的胆道癌患者，评估了两个队列：对吉西他滨耐药或不耐受的患者行O药单药治疗（n=30）；既往未接受过化疗的不可切除或复发性胆道癌患者行O药联合吉西他滨和顺铂治疗（n=30）。

研究结果表明，O药联合化疗一线治疗胆道癌的中位OS为15.4个月；通过独立中心评估，中位PFS为4.2个月，由研究者评估为7.9个月；通过中心评估ORR为37%，通过研究者评估ORR为40%，DCR高达97%（研究者评估）。在O药联合化疗组中，患者PD-L1＜1%的患者的中位OS（15.4m）高于PD-L1≥1%的患者（11.8m）。

荣登ASCO！O药+GC或Y药一线治疗胆道肿瘤安全有效

多中心随机II期研究(BilT-01)纳入晚期胆道肿瘤患者，分别接受纳武利尤单抗联合吉西他滨/顺铂（A组）或伊匹单抗（B组）一线治疗。主要研究终点为6个月PFS率（irRECIST）。

研究结果：A组和B组的6个月PFS率分别为64.2%和23.4%（不足以拒绝无效的统计假设，6个月的PFS率为59%），mPFS分别为7.4个月（95%CI, 6.1-11.3）和4.1个月（95% CI, 2.4-5.2），A组似乎与标准治疗同样有效，OS有待数据进一步成熟。

目前的一线标准治疗GC方案的中位OS为11.7个月。O药联合GC方案OS和PFS明显优于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，但是并没有超过单纯的GC方案的OS和PFS，这一结果和上述Ⅰ期纳武利尤单抗联合GC方案研究结果基本一致，并没有体现出比GC方案更好的效果。

度伐利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胆道肿瘤临床研究开展中

一项III期随机、双盲、安慰剂对照、多区域、国际研究，研究度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂对比安慰剂联合吉西他滨+顺铂一线治疗晚期胆道癌的安全性和有效性。

K药联合GC化疗一线治疗晚期胆道肿瘤研究进行中

这是一项比较帕博利珠单抗+吉西他滨/顺铂与安慰剂+吉西他滨/顺铂一线治疗晚期和/或无法切除的胆道癌患者的III期随机双盲研究。

化免联合国产独苗：

卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4一线治疗肝癌ORR达26.5%

2019年ASCO上公布了一项由中国专家秦叔逵教授作为主要研究者（PI）牵头开展的卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX系统化疗作为一线方案治疗晚期HCC或BTC的多中心II期临床研究结果。

在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR为79.4%；中位PFS为5.5个月，中位应答持续时间（mDoR）尚未达到。目前，卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4对比标准疗法（索拉非尼或FOLFOX4）一线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心III期临床研究正在进行中。

肠癌篇

化免联合领域进口药物独领风骚：老药新药不分伯仲

K药联合化疗一线治疗晚期肠癌DCR达100%！

帕博利珠单抗在缺陷错配修复(dMMR)结直肠癌(CRC)患者中具有活性。奥沙利铂(OX)和5FU导致免疫原性细胞死亡和抗原提呈增加。不考虑MMR状况的情况下，mFOLFOX6和PEM联合可能增强CRC患者的免疫原性细胞死亡，改善预后。

30名未经治疗、不可切除的CRC患者被纳入这项单臂研究，其中3名患者为dMMR，22名患者为pMMR。所有患者接受mFOLFOX6方案联合帕博利珠单抗（200mg/3周）治疗。主要终点为PFS、次要终点为安全性，OS、ORR、DCR等。

研究结果显示，mPFS未达到；ORR为53%，其中1例患者达到CR，15例患者达到PR；14例患者疾病稳定，DCR达100%！1例dMMR患者在治疗2个月后接受手术切除，病理显示肿瘤完全反应。

FOLFOX+PEM和单独PEM治疗相关的3/4级不良反应发生率分别为36.7%和13.2%，未出现5级不良反应。

基于这些初步结果，帕博利珠单抗联合mFOLFOX6具有可接受的毒性，在未治疗的晚期CRC患者中，包括pMMR型肠癌患者中都可观察到临床活性。

PD-L1抑制剂MPDL3280A联合化疗一项治疗ORR达44%！

癌症可通过PD-L1的上调来介导免疫逃避;阻断PD-L1可以恢复肿瘤特异性T细胞免疫。MPDL3280A是一种含有Fc结构域的人抗PD-L1单克隆抗体，可防止PD-L1与活化T细胞上的PD-1和B7.1受体结合。单药MPDL3280A在各种适应症中显示出临床活性，包括非小细胞肺癌、膀胱癌、肾细胞癌和结直肠癌。

在一项开放标签、多中心期Ib研究中，评估了MPDL3280A+贝伐珠单抗±FOLFOX治疗结直肠癌患者的疗效与安全性。所有患者分为两组，A组（n=14）接受MPDL3280A（20 mg/kg q3w）和贝伐珠单抗（15 mg/kg q3w）治疗。B组（n=30）患者接受MPDL3280A（14mg/kg q2w）、 贝伐珠单抗（10mg/kg q2w）和标准剂量的mFOLFOX6治疗。研究结果表明，A组中未证实的ORR为8%(1/13)；B组为36% (9/25)，其中B组患者一线治疗的未证实ORR为44%(8/18)。

MPDL3280A+贝伐珠单抗联合或不联合FOLFOX均具有良好的耐受性，无新的毒性。在两种治疗方案中均观察临床活性，需要更长时间的随访和更进一步的随机对照研究来评估在化疗中加入MPDL3280A的潜在益处。

胰腺癌篇

化免联合在胰腺癌中也已开展了多项临床研究，并已有相关数据出炉，只不过这些研究均为Ib/II期研究，还需要更大规模的III期研究来证明联合治疗的疗效和安全性。

1. K药+吉西他滨+紫杉醇一线治疗，共入组17名患者，DCR达92%，PR为25%；

2. “D+T”+吉西他滨+紫杉醇一线治疗，共入组11名患者，DCR达100%，PR为73%,；mPFS为7.9个月；

3. O药+吉西他滨+紫杉醇一线治疗，共入组50名患者，DCR达64%，CR达2%，PR为16%；

4. O药+紫杉醇+GC+paricalcitol一线治疗，共入组11名患者，DCR达100%，PR为80%；

5. Tremelimumab+吉西他滨一线治疗，共入组34名患者，ORR为10.5%，均为PR；

6. 伊匹木单抗+吉西他滨治疗吉西他滨初治患者，共入组21名患者，ORR为14%，PR为12.5%；

7. O药+紫杉醇（A组） vs O药+紫杉醇+吉西他滨一线/二线治疗，共入组17名患者，ORR为22.2%，均为PR（A组）；ORR为50%，均为PR（B组）。

参考资料

1. 2020 ASCO以及CSCO胃癌诊疗指南线上发布会卫星会

2. Safety and efficacy of sintilimab combined with oxaliplatin/capecitabine as first-line treatment in patients with locally advanced or metastatic gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma in a phase Ib clinical trial.

3. Nivolumab alone or in combination with cisplatin plus gemcitabine in Japanese patients with unresectable or recurrent biliary tract cancer：a non-randomised，multicentre，open-label，phase 1 study

4. 2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南

5. A phase II study of pembrolizumab in combination with mFOLFOX6 for patients with advanced colorectal cancer.

6. Safety and efficacy of MPDL3280A (anti-PDL1) in combination with bevacizumab (bev) and/or FOLFOX in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC).

7. Durable Response and Good Tolerance to the Triple Combination of Toripalimab, Gemcitabine, and Nab-Paclitaxel in a Patient With Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma