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尿路上皮癌（UC）一直是癌症中导致死亡的头号杀手之一，每年有近50万新确诊病例。尽管化疗仍据守UC一线系统治疗的主要位置，新兴的靶向和免疫治疗也在迅猛发展，在2020年达到顶峰。引领了整个尿路上皮癌治疗格局和理念的改变。盘点分析如下，看医药发展带来了又一癌种的变革！ 靶向篇 靶向药物蜂拥迭起！ FGFR靶点、HER2靶点、ADC药物各显神通 01 首款靶向药厄达替尼出世，治疗FGFR突变，ORR达40% 在众多癌种中，尿路上皮癌FGFR的变异检出率奇高，可达30%以上，以FGFR2和FGFR3的异常为主。这也为泌尿上皮肿瘤的FGFR2靶点的研发打下了理论基础。2019年FDA加速批准 Balversa (Erdafitinib，厄达替尼) 用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。成为了首款获批针对转移性膀胱癌的靶向药物。 据NEJM杂志报道了一项2期临床试验 BLC2001 ，该临床试验是厄达替尼于FDA获批的关键所在。研究纳入了87名携带有特定 FGFR突变（至少有一个FGFR3突变或FGFR2/3融合）的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者（本试验允许患者既往接受过免疫治疗）。采用了厄达替尼8mg/d-9mg/d的药物治疗。主要研究终点为ORR。试验结果显示，87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者的总体ORR为40%，其中CR 率为3% ，PR 率为37%，DOR为5.6个月。 亚组分析结果表明FGFR3基因突变患者有效率最高，ORR为49%，FGFR2/3融合组ORR则为16%。 （目前我司正在对接一项针对FGFR2/3突变患者的临床研究，有意向的患者可以点击文末“阅读原文”填写信息报名） 02 国产HER2靶向药安全有效！DCR可达90.7%，上市在即！ HER2不仅是乳腺癌的重要靶点，其在尿路上皮癌也发扮演了重要角色。RC48-ADC是我国荣昌生物自主研发的新型HER2抗体偶联药物，是注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂。2019年的CSCO会议报道了一项2期临床试验，该试验评估了RC48-ADC用于常规治疗失败后的晚期尿路上皮癌的疗效及安全性。试验共纳入43名患者，总体ORR为51.2%（95%CI: 35.5%, 66.7%），DCR为90.7%，中位PFS为6.9个月（95%CI 5.3-8.3），存在内脏转移患者ORR为56.8%，其中肝转移患者ORR为65.0%，既往接受过免疫治疗患者的ORR为75.0%，HER2表达IHC3+或IHC2+FISH+与IHC2+FISH-患者ORR分别为56.3%与45.8%。并无特殊TRAEs发生。 该药日前获得国家优先审批，上市在即！ 03 一线靶免联合，ADC药物Enfortumab vedotin联合帕博利珠单抗，ORR可达73.3% Enfortumab vedotin是一种Nectin-1介导的抗体药物结合物，于2018年3月上市。EV-103，一项2期临床试验评估了该药与帕博利珠单抗联合治疗晚期尿路上皮癌的疗效，2020年的GU会议报道了此试验的结果。试验共纳入患者45人。实验最终的ORR为73.3%，其中CR率为15.6%。中位DoR为10.4个月，93%的患者都出现了肿瘤缩小。中位PFS为12.3个月（95%CI: 7.98, -），中位OS未达到。 04 卡博替尼进军铂类难治性UC 作为一种多靶点TKI抑制剂，卡博替尼在多类癌种的治疗中表现不俗。发表于Lancet Oncology的一篇文章报道了一项在美国国家癌症研究所进行的开放标签、单臂、三队列2期试验，共纳入患者68例。57例疗效可评价的患者中位随访时间为61.2个月（IQR 53.8~70.0）。ORR为19%（95%CI 9~34），由1例CR，7例PR。卡博替尼对经过多线治疗的、有可测量的疾病和骨转移的、铂类难治性转移性尿路上皮癌患者具有单药临床活性，且耐受性良好。卡博替尼具有先天性和适应性免疫调节特性，这为卡博替尼与免疫治疗策略的结合提供了理论基础。 免疫篇 免疫药物数据频出， 渗透尿路上皮癌早晚期全线治疗！ 尿路上皮癌作为高TMB癌种类型，免疫疗效佳，在国内外免疫厂家的共同推进下，目前已经渗透到早期和晚期尿路上皮癌的各个线路治疗中。包括①一线不可耐受化疗的晚期UC的初治选择，已获FDA批准；②免疫联合化疗在一线的探索；③晚期UC化疗后一线采用免疫维持治疗，FDA批准；④一线含铂化疗方案进展后的二线治疗，国内外均有获批；⑤早期UC的新辅助辅助治疗。分别看一下各种用法的研究数据： 01 一线免疫单药治疗铂类不耐受晚期UC患者：阿替利珠、帕博利珠 1.1、阿替利珠获批一线治疗铂类不耐受的晚期尿路上皮癌，有效率23%，不受PDL1影响 IMvigor-210研究是一项单臂2期临床研究，在该研究的队列1中，纳入了119例初治但患者不适合顺铂方案化疗的晚期UC患者，进行阿替利珠单抗单药治疗。结果显示，整体有效率为23%，含9%的CR率。且不同PDL1表达水平，有效率并未受明确影响，IC0是21%，IC1是21%，IC2/3是28%。中位OS为15.9个月。基于此2017年4月17日美国FDA据此批准阿替利珠一线治疗铂类不耐受的局晚期和转移性尿路上皮癌。 IMvigor-210试验结果 1.2、帕博利珠一线治疗铂类不耐受晚期UC，相似有效率，但受PDL1表达影响。 KEYNOTE-052，一项、单臂、2期临床试验评估了帕博利珠单抗在铂类不耐受的尿路上皮癌患者中的疗效。该试验纳入370例患者，最终ORR为24%，CR率为5%。3级或以上治疗相关副反应发生率为16%。但是在该研究中，免疫疗效受到了PDL1表达的影响，在PDL1≥10%的人群，有效率可以达到39%，而在小于10%和＜1%的人群，有效率仅为15%、18%。与T药的IMvigor-210研究表现不同。基于该研究，FDA获批该适应症。 KEYNOTE-052试验结果 02 一线化疗后进行免疫维持治疗：PD-L1抑制剂Avelumab，疗效显著，开创新模式 对于晚期UC的治疗，一线化疗后控制病情后，仅有仅有25%~55%的患者能接受二线治疗，而由于疾病进展迅速，二线治疗疗效也欠佳。因此，维持治疗理念的提出很好地延缓了一线复发时间。 在JAVELIN Bladder 100（NCT02603432）III期临床研究中，评估PD-L1单抗avelumab用于晚期尿路上皮癌患者对一线含铂治疗有反应或疾病稳定患者的维持治疗的疗效和安全性。将吉西他滨联合顺铂或卡铂治疗4至6个周期后，无法切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌且无疾病进展的合格患者按1：1比例随机分配接受avelumab维持治疗（10 mg / kg，静脉注射，Q2W）+最佳支持治疗（BSC）或仅接受BSC。结果显示，在主要研究终点OS上，avelumab的维持治疗的加上，可以显著改善患者OS（HR=0.69；P＜0.001）；两组的中位OS分别为21.4个月和14.3个月。基于该研究，FDA也正式获批了晚期尿路上皮癌一线含铂化疗后的维持治疗。意义非凡。 Avelumab临床试验疗效结果 03 化免联合一线治疗晚期尿路上皮癌，有提升但力度不大 化免一线的尝试研究较多，以公布的阿替利珠单抗化免联合IMvigor-130研究为例。研究纳入1213例晚期未经治疗尿路上皮癌患者，随机分至三组，组A化免联合组（阿替利珠单抗+含铂化疗）、组B为阿替利珠单抗单药治疗、组C为安慰剂联合含铂化疗，（A、B、C组各有451、362和400例）。 在最终的PFS分析和中期OS分析结果中，A组（免疫联合化疗）的中位PFS较C组（安慰剂+化疗）显著延长了1.9个月（8.2 vs 6.3个月，HR 0.82，单边P=0.007），虽然达到了统计学差异，但获益度小。OS从13.4个月提高到16.0个月，数据无统计学差异。 IMvigor-130试验结果 以下为化免研究汇总，期待更多成熟数据的出世，推动化免联合在一线的地位确立。
04 二线治疗，各大免疫药物各显神通 晚期UC的二线免疫用药，国内外获批良多。在NCCN中，二线首推应用帕博利珠单抗的免疫治疗；其他ICI，诸如阿替丽珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗也是NCCN指南推介的免疫单药；而国产药物也陆续获批了UC的二线治疗，百济神州的PD-1抑制剂替雷利珠单抗今年于NMPA获批，用于一线铂类化疗失败的局晚期或转移性PD-L1高表达患者。 4.1、帕博利珠二线获批 KEYNOTE-045，一项多中心开放标签、随机的3期临床试验对比了帕博利珠单抗和化疗在晚期尿路上皮癌二线治疗中的疗效。结果显示，两组的中位OS分别为10.3 vs 7.4个月（ HR 0.73; 95% CI: 0.59, 0.91, p=0.004），PDL1阳性患者组有效率分别21.6%:6.7%。FDA批准了K药的二线用药。 4.2、阿替利珠二线治疗获批 IMvigor-210试验的队列2纳入了310例一线铂类化疗后产生耐药的尿路上皮癌患者，采用阿替利珠单抗治疗。结果显示主要研究终点ORR为15%，其中CR率达到5%。中位OS为7.9个月。基于此项研究的结果，美国FDA于2016年5月18日批准阿替利珠单抗用于二线治疗铂类耐药的UC。但是在2017年公布的IMvigor211研究中，在既往接受化疗期间或化疗后病情进展的晚期尿路上皮癌患者中，与化疗相比，T药没有达到OS的主要研究终点，这让T药在二线的获批底气不足。 4.3、纳武利尤获批二线 CheckMate 275，一项多中心、单臂的2期临床试验，评估了铂类治疗后应用纳武利尤单抗的疗效，共纳入265名患者。总体ORR为19.6%（95%CI，15.0-24.9），3或4级治疗相关副反应发生率为18%，中位OS为8.74个月（95%CI）。PD-L1表达率<1%和≥1%组的OS分别为5.95 vs 11.3个月。基于此，FDA获批O药二线。 4.4、度伐利尤获批二线治疗！ 据JAMA Oncology的一篇文章报道，一项开放标签的1/2期临床试验评估了度伐利尤单抗二线治疗局晚期/转移性尿路上皮癌的安全性和疗效。该试验纳入了191名患者，总体ORR为17.8%，其中PD-L1高表达组为27.6%、PD-L1阴性或低表达组则为5.1%。中位OS为18.2个月，3或4级治疗副反应发生率为6.8%。基于该研究，FDA获批了I药的二线数据。 4.5 Avelumab获批二线治疗！ 在B药avelumab的一项IB期临床研究（NCT01772004）中，评估了该药在二线的临床疗效，共纳入了128例一线含铂化疗失败的晚期尿路上皮癌患者。结果显示，有效率ORR为17.6%。PDL1阳性组有效率可达到25%。 4.5、替雷利珠于NMPA获批，国内UC正式进入免疫治疗时代。 2020年4月9日，百济神州的替雷利珠单抗第二个适应证获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗接受含铂化疗失败（包括新辅助或辅助化疗12个月内进展）的局部晚期或转移性PD-L1高表达的UC患者。该适应证获批是基于替雷利珠单抗的II期临床研究结果。该试验共纳入113例既往接受过至少一线化疗失败的晚期UC患者，入组的中国患者比例高达95.6%。结果显示，在可评估疗效的101例患者中，ORR（客观缓解率）达到24.8%，其中CR率9.9%；DCR为38.6%。总人群的中位PFS（无进展生存期）为2.1个月，中位OS为9.8个月。 4.6、NMPA已受理特瑞普利单抗用于治疗UC的新适应症上市申请 此次新适应症的上市是基于POLARIS-03 研究，一项针对晚期尿路上皮癌总体人群的开放性、单臂、多中心、 II 期临床研究，其结果于2019年ASCO会议上发布。试验结果显示，无论患者的 PD-L1 表达状态如何，二线接受特瑞普利单抗治疗均有获益，其表现不亚于任何 PD-1/PD-L1 二线治疗晚期尿路上皮癌研究。研究共入组 151 例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。至数据截止日，独立评估结果显示，在符合评估条件的 148 例患者中，总体客观缓解率（ORR）为 25.7%，疾病控制率 (DCR) 为 45.9%，PD-L1 阳性患者（46 例，31.1%）ORR 达到 41.3%，OS 数据尚未成熟，安全性数据与特瑞普利单抗过往报道基本一致。 05 术前新辅助：化免、靶免联合，前景光明 5.1、度伐利尤单抗联合PARP抑制剂，pCR率可达50% NEODURVARIB研究采用PD-L1单抗度伐利尤单抗联合PARP抑制剂奥拉帕利进行可手术切除UC的术前新辅助治疗。研究较为早期，虽然目前只纳入29例患者，但是也给UC新辅助治疗带来了今后可延伸发展的新思路。结果显示，新辅助治疗6周后的pCR率达到50%。
5.2、化免联合：纳武利尤+化疗pCR率可达49% BLASST-1研究纳入了cT2-4a、N≤1、M0的UC患者，在手术前使用4个周期的PD-1单抗纳武利尤单抗+吉西他滨+顺铂三周方案进行新辅助治疗。共入组了41例，其中38例完成4个周期的新辅助。结果显示，66%的患者达到病理缓解（＜pT2N0），49%的患者达到了pCR。在PD-L1阴性和阳性的患者中，病理缓解率无显著差异。 目前，正在开展的ENERGIZE试验会进一步证实纳武利尤单抗联合新辅助疗法的疗效。
靶向和免疫的蓬勃大展，在2020年达到高潮，并彻底改变了目前尿路上皮癌的治疗格局。晚期一线可分为化疗用药和免疫用药，带来不同的二线选择。而一线的化免联合目前仍在探索中，非常有望一统晚期天下。Avelumab带来的一线维持理念有效延缓复发，提出了新的治疗理论，优秀！二线层面上各药数据比拼，各展所长。而给挑战的是，免疫向早期尿路上皮癌患者的进发，有效提升术前肿瘤控制率，提高手术质量延长总生存。满满的数据革新，尿路上皮癌无药时代已过，直指未来！
# 参考文献 1、 NCCN尿路癌症指南 2、 First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study 3、 Atezolizumab in platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: post-progression outcomes from the phase II IMvigor210 study 4、 Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial 5、 Cabozantinib in patients with platinum-refractory metastatic uritehlial carcinoma：an open-label，single-centre，phase 2 trail 6、 Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma |
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