《关于胚胎移植数目的中国专家共识》解读

本专家共识被实用妇产科杂志2019年5月第35卷第5期收录

不孕症治疗的目标是单胎、足月、健康婴儿的诞生。辅助生殖技术(assisted reproductive technologies，ART)体外受精－胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)实施过程中，为了获得更高的妊娠率，传统的做法是将多枚胚胎移植入子宫腔，由此导致了多胎妊娠的发生远远高于自然妊娠。关于ART技术安全性的研究一直在进行，目前认为不良妊娠结局的增加主要与不孕群体的低生育力、多胎妊娠和ART技术操作有关，其中多胎妊娠被认为是ART的并发症之一，也是导致不良围产期结局最重要的原因。

十余年来，ART领域一系列新技术开展并在临床广泛应用，包括囊胚培养与移植、胚胎植入前遗传学筛查(preimplantation geneticscreening，PGS)、胚胎实时观测(time-lapse)技术等都可以更准确地选择着床能力和发育潜能更好的胚胎，玻璃化冷冻技术可使复苏率趋近100%从而保证累计妊娠率，这些技术的应用为减少胚胎移植数目、降低多胎妊娠率而不影响妊娠率和累积妊娠率提供了保障。在此情况下，2018年10月中华医学会生殖医学分会(CSRM)提出《关于胚胎移植数目的中国专家共识》非常及时和有必要。该文对该专家共识提出的建议进行解读。

1、提倡减少移植胚胎数目

1.1共识指出IVF-ET经过十余年的进展和完善，胚胎着床率及临床妊娠率均显著提高，但多胎妊娠也相应增多，建议进一步减少胚胎移植数目，以降低多胎妊娠，规避母婴风险。

1.2解读我国原卫生部2003年制定的《人类辅助生殖技术规范》中对于胚胎移植数目的规定:“每周期移植胚胎总数不得超过3个，其中35岁以下妇女第一次助孕周期移植胚胎数不得超过2个”。

从规范颁布起我国批准开展ART的医疗机构都依据此规定进行胚胎移植，十余年来IVF技术日益成熟和发展但多胎妊娠率居高不下，根据CSRM数据上报系统，统计，每移植周期的平均移植胚胎数目已从2013年的2枚以上降至2016年的2枚以下，但是我国的多胎妊娠率仍超过30%，甚至有些生殖中心高达40%以上。ART多胎妊娠带来的巨大风险日益得到国内外从业者的关注。

多胎妊娠易引起妊娠期高血压疾病、妊娠肝内胆汁淤积症、贫血、胎膜早破及早产、低出生体质量、胎儿发育异常等。双胎并发妊娠期高血压疾病可高达40%，比单胎多3～4倍，且发病早、程度重，容易出现心肺并发症。约50%双胎并发早产，胎儿畸形的发生率亦是单胎的两倍。在过去40年时间里，发达国家中的双胎妊娠率显著增长，其中最重要的原因即ART的应用，减少胚胎移植数目降低多胎妊娠已成为必须。

一项针对世界卫生组织(WHO)多国家调查报告进行分析的研究指出:双胎妊娠的母亲潜在的生命威胁状况、濒临死亡(maternal nearmiss，MNM)、严重并发症和死亡的风险分别是单胎妊娠的2.14、3.03、3.19和3.97倍。根据美国疾病预防控制中心(Control for Disease Control and Prevention，CDC)公布的2015年数据，全美国出生婴儿中有1.7%是通过ART技术出生，但是通过ART诞生的多胎妊娠婴儿占到所有多胎婴儿的17%，ART出生的婴儿中有35.3%是多胎妊娠出生的婴儿，而在所有出生婴儿中，多胎婴儿只有3.4%;ART出生婴儿中低出生体质量儿和早产儿比率也远远高于所有婴儿中的比率(25.5% vs  5.1%，31.2% vs 9.7%)。欧洲人类生殖与胚胎协会(European Society of Human Reproduction and Embryolog，ESHRE)的数据显示IVF新鲜周期多胎出生率为18%。中国专家对于ART子代安全也投入大量关注，上海市在1997～2007年子代分析结果的基础上，于2013年即开始限制胚胎移植数目为2枚。

美国生殖医学协会(American Society forＲeproductive Medicine，ASRM)在2012年发布的关于多胎妊娠的指导意见中提出应持续努力关注减少多胎妊娠，尤其应进一步关注减少双胎妊娠;医生应和患者详细沟通，了解选择性单胚胎移植(eSET)的风险和益处;在预后好的患者中应考虑eSET，同时机构应有高效的胚胎冷冻复苏程序以帮助将累积妊娠率最大化。ESHRE、英国人类受精与胚胎学会(Human Fertilisation and Embryology Authority，HFEA)、英国生育协会(British Fertility Society，BFS)和英国临床胚胎学家协会(Association of Clinical Embryologists，ACE)都颁布指南呼吁减少胚胎移植数目以降低多胎妊娠率。

2、做好充分知情告知

2.1共识指出对于胚胎移植数目需由医生与患者夫妇进行充分沟通，告知多胎妊娠的母婴风险及预防的重要性并签订知情同意书。

2.2解读知情同意是对人尊重的体现，其基本要素包括医生和患者探讨风险、益处以及对特殊治疗的选择。

对于每周期的胚胎移植数目，充分的知情同意是必须的，医生应根据患者的具体情况，包括年龄、既往孕产史、胚胎情况、全身健康状况进行个体化选择，对于有良好预后的年轻患者积极推行eSET，并应将不同移植胚胎数目的妊娠率、多胎妊娠率、多胎妊娠的风险等和患者进行充分沟通，并签署知情同意书。

3、建议每周期胚胎移植数目均≤2枚

3.1共识指出在ART助孕过程中减少移植胚胎数目是降低多胎妊娠的最有效措施，无论任何年龄、移植周期次数，建议每周期胚胎移植数目均≤2枚。

3.2解读ART助孕过程中多胎妊娠的最直接原因是移植2枚以上胚胎，从共识中列出的各国数据可以看出，移植胚胎数目的减少明显降低多胎妊娠率。尽管有如此多的证据显示单胎妊娠的优势，很多患者和医生仍然倾向于移植多枚胚胎，主要目的还是提高妊娠率，并且认为多胎妊娠者有一部分会发生部分胚胎的流产或者可以实施减胎术。但一部分患者在多胎妊娠后，会放弃减胎的想法，而且ART双胎妊娠一胎流产后，存活的一胎仍然有较高的早产和低体质量风险。在目前的技术条件下，无论是对特定患者的eSET或者双胚胎移植，都可以获得令人满意的妊娠率，而移植3枚及以上数目的胚胎理论上可以继续增加临床妊娠率，但是同时带来的多胎妊娠尤其是三胎以上妊娠的几率大大增加，由此带来的围产期并发症和子代不良结局的巨大风险。对于IVF成功的评判标准应该综合临床妊娠率和围产期结局。对于移植胚胎数和一个好的围产期结局之间的关系，美国国家ART监督组对于2011年的数据分析显示:以孕周≥37周、出生体质量2500g及以上、单胎为好的围产期结局标准。预后好的35岁以下的年轻患者，与移植2枚胚胎相比，进行单胚胎移植可以获得更高的好的围产期结局比率，无论是D5囊胚移植(43%  vs  27%)还是单D3胚胎移植(36%  vs  30%);对于小于35岁一般预后的年轻患者和35～37岁患者，移植1枚囊胚亦优于2枚，好的围产期结局的比率分别是35%  vs  26%，39%  vs  28%;小于40岁的一般预后的患者和小于35岁的预后较差的患者，移植2枚D3胚胎会获得比较好的围产期结局。其中预后好的患者，指第一次IVF周期并且有多余可冷冻胚胎者。预后较差的患者，指之前有IVF周期，无活胎生产，并且无多余冷冻胚胎者。

预后一般的患者:①首次IVF周期，但是无多余冻存胚胎;②之前有IVF周期，无活胎生产，但是有多余冷冻胚胎;③之前有IVF周期并且有活胎生产。对于40岁以上人群，某些国家或地区的指南或共识将移植数目上限放到3枚或4枚，如ASRM2017年的指南中建议预后良好的41～42岁患者计划移植不超过4枚卵裂期胚胎或3枚囊胚;对于43岁以上患者，指南认为没有足够数据可以支持建议移植胚胎的数目。高龄患者确实面临急剧降低的胚胎着床率和增高的流产率，但是多胎妊娠的风险同样随着母体年龄的增长而增加，由此本共识建议无论何年龄和移植周期次数，移植胚胎数目都不超过2枚。

4、选择性单胚胎移植的指征

4.1共识指出持续关注减少多胎妊娠，存在以下情况时建议eSET，包括卵裂期胚胎或囊胚。

①第一次移植，没有明显影响妊娠因素的患者;

②子宫因素不宜于双胎妊娠者，如瘢痕子宫、子宫畸形或矫形手术后、子宫颈机能不全或既往有双胎妊娠/流产/早产等不良孕产史者;

③全身状况不适宜双胎妊娠者，例如全身性疾病得到有效控制，以及身高＜150cm，体质量＜40kg;

④经过胚胎植入前遗传学诊断/筛查(PGD/PGS)获得可移植胚胎者;

⑤经卵子捐赠的受卵者胚胎移植周期。

4.2解读减少多胎妊娠的最根本措施是实施单胚胎移植，eSET政策在各国的执行力度是不同的。在临床实践中，有一些因素会影响eSET的实施，包括医生和患者对于每移植周期高妊娠率的追求，对于多胎妊娠危害的认识程度，机构是否有一个稳定高效的胚胎冷冻复苏程序，还包括患者的经济状况、宗教信仰等。其中一个重要原因是移植一枚胚胎妊娠不仅临床妊娠率降低，还有一定的几率流产，在eSET周期中，这个移植周期的命运完全系于所选择的这个胚胎，但是目前选择胚胎的方法尚不能准确选出具有最好着床能力和发育潜能的胚胎，根据患者情况也不能完全预测是否能妊娠或是否会多胎妊娠，实施eSET的标准目前尚在逐步完善中。

目前实施eSET考虑的因素包括年龄小于35岁、首次助孕、胚胎质量好并且有多余的可冷冻胚胎。一项Meta分析了8项针对eSET的随机对照研究，共1367例行卵裂期胚胎移植的患者，随机进行eSET和双胚胎移植，结果eSET组的出生率显著低于移植2枚胚胎的患者(27%  vs  42%)，多胎妊娠率也显著低于后者(2%  vs  29%)，通过后续的冻胚复苏移植周期，两组的累积妊娠率差距得到了缓解(38%  vs  42%)，提示临床选择进行单胚胎移植患者的重要性。实施eSET最关键的一步是进行胚胎选择，目前常规的选择方法即根据显微镜下胚胎的形态。

近年来，囊胚培养技术日益成熟，囊胚培养可以通过培养过程中胚胎自身的筛选和修复，囊胚的非整倍体率较卵裂期胚胎下降，在大于35岁的患者中，D3优质胚胎中有59%是非整倍体，D5优质囊胚中这个比例降到35%。囊胚培养选择了更有着床潜能的胚胎，从而有更高的种植率，可以减少移植数目，改善eSET的效率。在小于36岁的患者中，移植单枚囊胚比单枚卵裂期胚胎获得更高的出生率(32%  vs  21.6%)。eSET可以显著降低胚胎移植数目，降低多胎妊娠发生率(35%  vs  19%)，但是整体妊娠率没有受到影响。与此同时囊胚移植延长了体外培养时间，不可避免地存在弊端，首先目前尚无可靠指标预测囊胚的形成，无胚胎移植冷冻的风险增加，单卵双胎(MZT)发生风险增高，早期印记基因异常等。预后好的患者，囊胚培养可提高移植周期临床妊娠率，在玻璃化冷冻复苏周期中可提高累积妊娠率，而对于高龄、没有好的预后因素的人群，囊胚移植并未显示更高的出生率，但是周期取消率升高，囊胚培养可能无益处。

着床失败和早期流产与胚胎的非整倍体率密切相关，这也是随着女方年龄增大，妊娠率急剧下降，而流产率急剧增高的原因，如果移植的这枚胚胎是非整倍体胚胎，那么注定这个周期是失败的。胚胎外观的形态学评分和其染色体是否正常并没有直接的相关，即使是正常形态的囊胚也有一定的染色体异常的风险。PGS在近十余年的时间里在ART领域已大量应用，ESHRE公布的2011年欧洲62家中心共2979例PGS周期的数据，其主要指征包括:高龄(36%)、反复种植失败(15%)、反复自然流产(14%)和严重的男性因素(9%)，其他指征还有:不良孕产史、染色体异常患者等。PGS后核型正常的胚胎，在所有年龄的患者中都应考虑单囊胚移植。

虽然eSET的应用还受到很多限制，但可以肯定的是，eSET在很多国家都有了越来越多的应用，2013年的数据日本和澳大利亚/新西兰都有超过80%以上的周期实施eSET，澳大利亚和新西兰eSET周期占比从2004年的84.9%上升至2013年的84.9%，日本eSET周期的占比从2007年的55%上升至2013年的80%，拉丁美洲eSET周期的占比从2008年的10%上升至2013年的19.9%，加拿大eSET周期占比从2004年的18%上升至2013年的55.2%。

本共识中提出实施eSET的几类指征，如年轻、预后好的患者和PGS获得移植胚胎者，与国际目前的认识统一，具体实施尚需各机构根据自身具体情况和患者具体情况确定。对于有子宫因素和全身因素等不适于双胎妊娠和受卵移植周期的患者选择eSET，是从患者安全角度出发提出的建议。

5、降低IVF-ET多胎妊娠的预期指标

5.1共识指出在基本不影响胚胎着床率与累积妊娠率的基础上，减少胚胎移植数目，通过一个阶段努力及临床实践，争取尽早将我国IVF-ET的多胎率降低至20%以下。

5.2解读共识中列举了美国、欧洲、澳大利亚/新西兰三个区域的连续多年的多胎妊娠率和胚胎移植数目的数据，可以看到，国际统一的趋势是单胚胎移植周期的量逐年增多，多胎妊娠率逐年下降。  

美国ASRM2017年的指南虽然还允许在高龄患者中移植3枚或4枚胚胎，但是到2015年移植3枚和4枚胚胎的周期已降至10.5%和3.7%，无论是新鲜和冷冻周期的双胎妊娠率都已降至20%及以下。欧洲eSET的国家越来越多，北欧国家eSET周期的比例都占到50%以上，东欧的移植胚胎数目较多，但是欧洲整体的多胎率仍然控制在20%以下。澳大利亚和新西兰的主流趋势已经是eSET，eSET周期比例甚至达到80%以上，多胎妊娠率控制在10%以下。移植胚胎数目和社会经济水平、助孕费用是否由医疗保险承担有很大关系，在我国实施ART助孕属于自费医疗项目，从经济角度出发无论是医生还是患者都希望能够在尽量少的周期内怀孕，这也是阻碍减少胚胎移植数目措施的因素之一。有研究比较了eSET 冻胚复苏周期选择性单胚胎移植(eSFET)和双胚胎移植两组患者，其累积的出生率分别是38.60%和42.19%，每个患者的花费在eSET eSFET组是5614.11欧元，在双胚胎移植组是5562.29欧元，都没有统计学的显著差异，然而eSET组的多胎妊娠率显著下降(0 vs 25.9%)。在小于32岁的患者中，SET SFET比双胚胎移植更加经济高效，大于32岁的患者中，选择双胚胎移植更加经济，在＞32岁患者群体中选择何种方案应根据患者意愿和所在社会养育孩子的成本决定。

多胎妊娠带来的不仅是医学方面的母婴风险，而且还带来围产期及婴儿诞生后由于医疗和生活护理方面的支出增加，多胎妊娠的每个婴儿分娩和护理的平均费用远远高于单胎妊娠婴儿。不管是从母婴安全的角度还是社会家庭经济的角度，降低ART的多胎妊娠率都是紧急且必要的。

我国目前ART无论是从规模还是成功率已经不亚于国际的先进水平，但是多胎妊娠率仍然高达30%，这必须引起我国ART从业者的高度关注，随着不孕症发病率的增高，助孕周期量的增大，降低多胎妊娠率成为目前的重要任务，希望通过一段时间的努力，尽快将多胎妊娠率降至20%以下。