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新辅助治疗有助于提高局部晚期食管癌的手术切除率和远期生存，同步放化疗（cCRT）是指南首选推荐治疗方案。然而，cCRT对患者状况要求较高，不良反应较大，对随后的手术切除可能造成困难，亟需新的等效低毒新辅助治疗方案。今年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）展示了一项由南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）顾艳宏教授和骆金华教授牵头的信迪利单抗联合化疗新辅助治疗可切除食管鳞癌的研究，其安全性和疗效如何，【肿瘤资讯】带您一探究竟。  南京医科大学第一附属医院肿瘤科副主任  南京医科大学第一附属医院（ 江苏省人民医院）胸外科副主任 KEEP-G 03：信迪利单抗联合化疗（脂质体紫杉醇、顺铂和S-1）新辅助治疗可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）（摘要号：175P）[1] 研究背景 新辅助放化疗/化疗均为可切除局部晚期食管鳞癌（ESCC）的可选方案，但其预后依旧不尽如人意。既往研究（KEYNOTE-181和ATTRACTION-03）表明：程序性细胞死亡受体1（PD-1）抑制剂二线治疗转移性ESCC有显著的临床获益。2020年ESMO大会公布的Ⅲ期研究KTYNOTE-590的最新结果也证实：PD-1抗体联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌和腺癌能显著延长患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），提高客观缓解率（ORR）。信迪利单抗是一种能特异性结合PD-1且具有高亲和力的全人源IgG4单克隆抗体[2]，一项随机对照、Ⅱ期临床研究ORIENT-2（NCT03116152）显示信迪利单抗单药治疗ESCC显著延长OS，降低死亡风险30%[3]。基于此，顾艳宏教授、骆金华教授团队开展了这项KEEP-G 03研究，旨在评估信迪利单抗联合三药化疗新辅助治疗可切除ESCC的可行性和安全性。 研究方法 KEEP-G 03是一项单臂、单中心、Ⅰb/Ⅱ期临床研究（NCT03946969），研究计划招募40例临床分期为cT1b~3N0/N M0（AJCC第8版）、组织病理学证实的可切除ESCC患者。患者行食管切除术前接受信迪利单抗（200 mg，静脉输注，d1）联合脂质体紫杉醇（135 mg/m2，静脉输注，d1）、顺铂（25 mg/m2，静脉输注，d1~3）、S-1（40 mg，口服，一日两次，d1~14）新辅助治疗，每3周为一个周期，共2周期。研究的主要终点为可行性（手术延迟率）和安全性[3~5级治疗相关不良事件（TRAE）发生率，CTCAE 5.0]，次要终点包括主要病理缓解率（MPR）、R0切除率、无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。 从2019年5月到2020年6月，共17例符合标准的患者入组，其中15例已完成了食管切除术，2例完成新辅助治疗阶段，手术计划等待中。最常见的TRAE为1~2级。6例（35.3%）患者出现3~4级TRAE。不良事件发生率分别为：中性粒细胞计数减少5次（29.4%），白细胞计数减少2次（11.8%），贫血1次（5.9%），详见表1。有1例患者发生1级皮疹，疑似为免疫相关不良事件（irAE）。整体手术可行性方面，无手术延期和非预期手术并发症发生。 疗效方面：15例完成新辅助治疗和根治性切除术并进行了病理学评估的患者中，有8例（53.3%）达到MPR，其中4例（26.7%）达到病理完全缓解（pCR），且R0切除率为100%（表2）。 研究小结 KEEP-G 03研究显示信迪利单抗联合三药化疗方案具有令人鼓舞的疗效（MPR率为53.3%）和可耐受的安全性，该方案为局部晚期ESCC患者提供了一组潜在可行且安全的新辅助治疗选择。该研究目前仍在招募受试者入组，以进一步评估该治疗方案的可行性。 点评 CRT是局部晚期食管癌的标准新辅助治疗 食管癌的整体预后较差，早期食管癌以根治性手术为主，5年生存率40%左右，而局部晚期食管癌患者的5年生存率仅为25%左右。因此，局部晚期食管癌中开展了广泛的新辅助治疗研究，以提高其根治性切除率，并降低复发和改善远期生存。 新辅助治疗Ⅲ期随机CROSS研究[4,5]证实了和单独手术相比，术前新辅助放化疗方案可显著改善可切除食管癌患者的OS和无病生存期（DFS）。336例局部晚期食管癌患者（包括75%腺癌，23%鳞癌）随机接受新辅助治疗加手术或单纯手术。疗效方面：新辅助治疗组和单纯手术组的完成手术率为92% vs 86%，R0切除率为92% vs 69%，新辅助治疗患者的pCR率为29%。两组的中位OS分别是49个月和24个月，5年OS率分别为47%和34%，两组的复发率是35% vs 58%。安全性方面：手术并发症并无显著差异，方案完成率达95%，新辅助治疗组3级以上不良事件（AE）发生率为19%。 中山大学附属肿瘤医院傅剑华教授牵头的一项Ⅲ期临床研究（NEOCRTEC5010）[6]入组了共451例局晚ESCC患者，随机分配至新辅助放化疗加手术组和单纯手术组。疗效方面：新辅助治疗组具有更高的R0切除率（98.4% vs 91.2%），pCR率达43.2%，且显著改善OS（100.1个月 vs 66.5个月，HR 0.71）和DFS（100.1个月 vs 41.7个月，HR 0.58）。安全性方面：新辅助治疗组中有82.6%的患者完成计划方案，3~4级血液学毒性发生率为54.3%，3~4级非血液学毒性发生率为7.2%，同时两组患者术后并发症类似。这些研究证实，对于局部晚期食管癌，和单独手术相比，术前放化疗可以改善OS、DFS和pCR，因此成为局部晚期食管癌的标准治疗方案[7]。 尽管新辅助放化疗可以显著改善局部晚期食管癌患者的R0切除率和远期预后，但是AE发生率高，需要选择体力状况良好的患者，且有发生食管瘘等的风险，为手术增加了一定的难度。继续探索安全有效的新辅助治疗方案是当下未满足的临床需求。随着KEYNOTE-181、ATTRACTION-3等研究阳性结果公布，免疫治疗在晚期食管癌中证实了良好的疗效和安全性，已经成为晚期食管癌的二线标准治疗。今年ESMO大会公布的KEYNOTE-590也再次验证了免疫联合化疗在晚期一线治疗食管鳞癌中的有效性和安全性。因此，学者寄希望于免疫治疗情境前移，在新辅助治疗中发挥作用。2019年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上报道了纳武利尤单抗联合放化疗新辅助治疗的初步研究，16例Ⅱ~Ⅲ期食管癌患者接受治疗后，5例达到pCR，15例实现R0切除[8]，免疫治疗的数据令人鼓舞。 2020年ESMO Asia公布的这项KEEP-G 03研究评估了信迪利单抗联合三药化疗用于可切除食管鳞癌新辅助治疗的安全性和初步疗效。初步数据表明：该方案的耐受性和安全性良好，所有患者均完成新辅助治疗，不良反应发生率低，以血液学毒性为主，无严重特殊不良事件发生。此外，初步疗效也令人鼓舞，15例已经手术的患者中，全部（100%）达到R0切除，4例（26.7%）达到pCR，8例（53.3%）达到MPR。信迪利单抗联合三药化疗新辅助治疗方案为局晚期食管癌患者提供了一种有前景的新模式，即或许能够免除放疗，提高新辅助和手术治疗安全性。入组仍在进行中，无复发生存和总生存数据值得期待。此外，KEEP-G 03方案探索性终点针对于ctDNA动态变化，及与疗效的相关性探索也在继续中。 [1] Gu Y , Chen X , Wang D, et al. A study of neoadjuvant sintilimab combined with triplet chemotherapy of lipo-paclitaxel, cisplatin, and S-1 for resectable esophageal squamous cell carcinoma（ESCC）. 2020 ESMO Asia, abs 175P. [2] Shi YK, Su H, Song YP, et al. Safety and activity of sintilimab in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (ORIENT-1): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol, 2019,6: e12–19. [3] Xu JM, Li Y, Fan QX, et al. Sintilimab in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma refractory to previous chemotherapy: A randomized, open-label phase II trial (ORIENT-2). 2020 ASCO, 4511. [4] Oppedijk V, van der Gaast A, van Lanschot JJB, er al. Patterns of recurrence after surgery alone versus preoperative chemoradiotherapy and surgery in the CROSS trials. J Clin Oncol, 2014,32(5):385-91. [5] Shapiro J, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015,16(9):1090-1098. [6] Yang H, Liu H, Chen YP, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Followed by Surgery Versus Surgery Alone for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (NEOCRTEC5010): A Phase III Multicenter, Randomized, Open-Label Clinical Trial. J Clin Oncol, 2018,36(27):2796-2803. [7] NCCN指南：食管癌和胃食管交界处癌（2020.v1） [8] Kelly RJ, Smith KN, Anagnostou V, et al. Neoadjuvant nivolumab plus concurrent chemoradiation in stage II/III esophageal/gastroesophageal junction cancer. 2019 ASCO GI, abs 142. 排版编辑：Ging |
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