【原】临床试验招募丨新型PARP抑制剂CVL218在晚期实体瘤患者中的耐受性及药代动力学I期临床研究

临床试验招募丨DDR通路胚系突变临床研究项目

项  目

试验药物介绍：CVL218是一个新型小分子PARP抑制剂靶向药物，由中国科学院上海药物研究所和甫康（上海）健康科技有限责任公司研制，拥有美国，欧洲，日本，加拿大等全球专利。CVL218采用类天然优势结构进行药物设计并开展系列结构优化，克服其他上市或在研的PARP抑制剂诸多不足：水溶性差、生物利用度较低、组织分布较少、多数不能透过血脑屏障、制剂欠稳定并存在安全性风险。CVL218获得了多次国家重大专项资助。系统的临床前药效、药代和毒理研究表明，CVL218溶解性非常好(>35mg/ml；比奥拉帕利Olaparib高350倍以上)，吸收迅速、绝对生物利用度可达100%，无明显蓄积。制剂稳定性高、无需特殊保存条件。CVL218对CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4基本无抑制作用，也不是P-gp的底物。CVL218突出的代谢特征是组织高分布且易于透过血脑屏障，为神经胶质瘤等脑肿瘤治疗提供了可能；在治疗靶组织如卵巢、胰腺、结肠、子宫，药物浓度分别可达35、33、18、19倍。CVL218具有很强的PARP1/2选择性抑制活性（比奥拉帕利Olaparib高20-200倍）；单独应用抗肿瘤活性强，与多种临床常用抗肿瘤药物联合效果非常好，产生显著增敏作用。安全性非常好，不良反应停药后均可恢复。本试验的适应症是晚期实体瘤。

试验目的：确定CVL218单次及多次口服给药在晚期肿瘤患者中的安全性和耐受性，探索限制性毒性（DLT）及最大耐受剂量（MTD），确定进一步临床研究的推荐剂量及给药方案。

试验设计

试验分类：药代动力学/药效动力学试验

试验分期： I期

设计类型： 单臂试验

随机化：  非随机化

盲法：   开放

试验范围： 国内试验

试验人数： 150（全国多中心）

入选标准

1. 受试者自愿加入本研究，患者或其法定代理人签署知情同意书，依从性好，配合随访；

2. 年龄为18-75岁 （包含18岁和75岁。超过60岁的患者不能同时患有3种以上心、肺、肝、肾功能的合并症）；性别不限；无吸毒、酗酒或药物滥用史（酗酒指大约2小时内4次或以上的饮酒行为，1次饮酒指饮用葡萄酒150 mL、啤酒350 mL或50度白酒50 mL以上）；

3. Part I （适用于单中心剂量递增）：组织学和/或细胞学确诊为晚期恶性肿瘤，对标准治疗方案无效、不耐受、不适合或无标准治疗方案的，最多接受过两线含铂治疗方案且铂类敏感（铂类敏感指完成最后一剂以铂类为基础的治疗方案化疗后≥6个月出现疾病进展）；Part II （适用于多中心扩展）：组织学和/或细胞学确诊为晚期或转移性恶性肿瘤，主要包括乳腺癌，前列腺癌，肺癌，膀胱癌，胃癌，肠癌，胆道肿瘤，胰腺癌，黑色素瘤，脑胶质瘤等。既往曾接受≤ 2线用于晚期或转移性疾病的化疗。有证据能证实存在胚系或体系HRD基因突变，否则需要患者在筛查期通过本研究中心实验室确认存在胚系或体系HRD基因突变。患者需提供用于胚系HRD检测的血样10mL以及能提供足够的存档肿瘤组织用于中心实验室测定进行随机和探索性生物标志物分析所需的HRD状态。存档的石蜡包埋肿瘤组织块是首选，如果无法获得组织块，则需要7-15片5μm符合检测要求的未染色切片。核芯针或穿刺活检肿瘤组织也可以，细胞数量需满足要求，但不接受细针抽吸的肿瘤组织；

4. 根据 RECIST 1.1 标准，患者至少有一处影像学（CT或MRI）可测量或可评估病灶（最大径≥10mm，若为淋巴结，是短径≥15mm）；

5. 东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0-1；

6. 预计生存期大于3个月；

7. 患者心、肺、肝、肾功能基本正常（入组前2周内检查）；在研究药物开始治疗前的四周内不可以接受血小板或红细胞输注，血液学和器官功能充分，达到以下实验室检查值：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10⁹/L；血小板计数（PLT）≥100×10⁹/L；血红蛋白（Hb）≥100g/L（单中心剂量递增阶段）或者≥90g/L（多中心扩展阶段）；血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2×ULN；若存在肝转移，则需≤ 5×ULN；血尿素氮(BUN) 和肌酐（Cr）≤1.5×ULN；*ULN=正常值的上限；

8. 患者接受上一次治疗（化疗、放疗、生物治疗或其他研究药品）后至少4周或大于5个半衰期的洗脱期；且以前抗肿瘤治疗的毒性反应恢复至≤CTC-AE 1级，脱发等除外；

9. 对于有生育能力的女性和未绝育的男性，在整个治疗期间及末次用药后 90 天内须采取高效的避孕措施；

10. 经研究者判断，能遵守试验方案，能合作观察不良事件和疗效。

排除标准

1. 既往使用或正在使用以PARP为靶点的抗肿瘤药物（既往接受过PARP抑制剂，但使用PARP抑制剂未达治疗剂量不超过28天且不是最近一线治疗的患者除外）；

2. 仍存在既往治疗引起的 ≥ 2级的未缓解恢复的急性毒副反应，除非是不存在安全性风险的AE（如脱发、神经病变和特定的实验室检查异常）；

3. 筛选前4周内曾接受化疗、放疗、生物治疗、免疫治疗、研究药物、具有抗癌作用的中成药，营养补充剂，但用于骨质疏松症的双膦酸盐和地诺单抗如果在筛选4周内以稳定剂量使用，则允许继续使用；

4. 可能会影响药物吸收的胃肠道疾病患者（如 Crohn 氏病，溃疡性结肠炎或胃全切除等）；

5. 筛选前4周内出现过咳血或咯血者（定义为咳出或咯出≥1茶匙鲜血或小血块或只咳血无痰液），但不排除痰中带血者；

6. 曾患有持续的出血性疾病或凝血功能障碍性疾病；

7. 存在不能控制的心包积液、胸腔积液和腹水；

8. 有症状且未经治疗过的脑转移患者；或有症状脑转移灶经过治疗且稳定未超过4周，需要使用皮质激素者；

9. 需要全身治疗的活动性感染、活动性病毒性肝炎或活动性结核病（不要求检测，基于研究者判断）；有活动性HBV、HCV感染者（HBV病毒拷贝数≥10⁴拷贝/ml，HCV病毒拷贝数≥10³拷贝/ml）；

10. 有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；

11. 达到以下任何心血管疾病标准：a. 在第1周期第1天之前≤28天内出现心源性胸痛，定义为限制日常生活的器具性活动的中度疼痛 b. 在筛选前4周内出现有症状的肺栓塞c.在第1周期筛选前6个月内有任何急性心肌梗塞史 d. 在筛选前6个月内曾发生达到纽约心脏病协会分级标准3或4级的心力衰竭 e. 在筛选前6个月内曾发生≥2级的室性心律失常 f.在筛选前6个月内有任何脑血管意外史g.任何被研究者判断为不适于参加本试验的其他心脏疾病；

12. 处于妊娠或哺乳期妇女；

13. 经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素，如a. 患者有既往或当前诊断的骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓性白血病（AML）；b. 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆；c.有严重的危害患者安全、或影响患者完成研究的伴随疾病（如严重的高血压、糖尿病、甲状腺疾病等）；d. 其他的严重疾病需要合并治疗，有严重的实验室检查异常；e.其他的严重疾病伴有家庭或社会等因素，会影响到受试者的安全，或资料及样品的收集等；

14. 存在其它恶性肿瘤史（治愈的基底细胞皮肤癌及治愈的宫颈原位癌外），除非治愈至少5年；

15. 已知对研究药物，同类药物，辅料过敏或过敏体质的受试者。

项目联系人

许春伟 微信号：cwxu87

王文娴 微信号：dita0407

CVL218项目由项目联系人负责与研究者对接

如您符合上述条件，请联系本研究的研究者，他将向您具体解释本研究的相关规定，并作充分的知情同意。在您自愿参加病签署了正式版本的知情同意书后，研究者将采取进一步的筛选检验/检查（这些检验/检查项目都是免费提供给您的），以确定您是否能够参加本研究项目。

经筛选检验/检查确认符合所有详细入组标准后，您将正式进入本次研究。研究中您将获得专业医师为您做疾病诊断、病情追踪观察和治疗指导，免费的实验药品和方案规定的检验/检查，以及部分交通补助费用和采血补偿费。

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