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如何搭建一个合理的化疗方案 | 肺腾讲堂 化疗药(五)化疗药总结

2020-12-02  肺腾助手_

在过去的4期肺腾讲堂里,我们分别介绍了8种当前肺癌最常用的化疗药的作用机理、应用以及主要副作用和副作用处理方法,今天我们不仅总结对比药物副作用,还会从肿瘤的整体来讲一下根据机理如何构建化疗方案,如何挑选化疗药物,以及化疗的一些原则和误区。

我们先来梳理一下肿瘤的繁殖过程与化疗药的作用机理。

从上面我们可以看出,肿瘤细胞的增殖过程中几乎在所有的步骤都可能受到相关化疗药的抑制,那么如何构建化疗方案呢?可能有人想到每个化疗药都用上……之前我在讲堂里讲到一个关键问题,不知道大家是否记得,叫做“剂量相关性”。肿瘤是动态的增长,什么叫动态呢?上车的人总比下车的人多,车上的人就越来越多,挤成沙(北)丁(京)鱼(地)罐(铁)头为止。同理,新增肿瘤细胞比死亡的肿瘤细胞多,肿瘤就增大,那么,每个药物要达到足够的剂量,才能在某一途径上杀死/抑制足够多的肿瘤细胞,如果所有药物都试用达不到各自的有效剂量是起不到效果的,是不是每个都可以足量使用呢?我们看看下面这个药物副作用的总结。

化疗药副作用对比,图中☆数(0-3个)越多少代表了此类副作用的发生的强度与几率。(图片可保存)

可以看到,化疗的副作用就这么十来种,骨髓抑制、消化道反应、神经毒性出现频率最高,那么当所有化疗药都足量使用,我们接下来是否要讨论一下抢救的问题?

在综合了药物作用机理与患者毒副作用耐受力之后,结合实际临床应用的数据反馈,最终晚期肺癌的标准化疗方案定为:

肿瘤的进展期、患者可耐受的情况下,以一个非周期特异性药物(当前肺癌主要选择铂类)和一个周期特异性药物双药联用;

肿瘤的进展期、患者不可耐受的情况下,或者明确铂类耐药,可以两个周期特异性药物双药联用;

肿瘤的(双药化疗后的)稳定期维持治疗,单独使用原方案中的一种周期特异性药物;

一些极端特殊情况下,考虑一个非周期特异性药物和两个周期特异性药物三药联用(在肺癌中很少见了)。

一个周期特异性药物搭配铂类比较好说,临床试验的数据反馈就决定了化疗药的选择,那么需要用到两个周期特异性药物时如何选择呢?这里有几个规律。

规律一:用药的周期性

我们说肿瘤的生长是一个动态过程,要看动态过程的单位时间“净增长”来决定肿瘤增长的快慢,治疗是否有效也要看能否造成一个化疗周期内肿瘤细胞“净减少”,但是肺癌患者没有“化疗天天见”的,大部分靶向治疗患者是天天吃药治疗,化疗病房里可不会出现连续住上几个月,每天碰面都问:“化疗药,今天你打了吗?”

常见的周期特异性化疗药,除了依托泊苷,都是每个化疗周期给药一次或两次,那么这些药物能对所有的、在任何一个繁殖过程中的肿瘤细胞都有效吗?

规律二:周期性针对作用规律

很显然,如果是,那就是非周期特异性了,周期特异性药物只能针对药物有效浓度期间正在针对性分裂周期并且没有产生耐药机制的肿瘤细胞有效,我们还要再来看看肿瘤的繁殖过程与化疗药的作用机理这个图,例如,伊立替康,当细胞内浓度达到有效值以上,只能针对拓扑异构酶I正在发挥作用(抻直DNA)的时候,而如果这个细胞正在有丝分裂末期,微管微丝玩木偶牵线游戏的时候,伊立替康对这个细胞束手无策,等到被细胞内的代谢机制清除,只能含恨而去。

既然如此,就不能让药物一直起作用?

规律三:药物代谢规律

一个药物在体内,一般在经历了治疗作用之后就以原型或者代谢产物的方式被清除,这个过程是生物进化的一个自我保护机制。

化疗药起作用只在浓度保持最低有效剂量之上的时间里,而用药剂量又需要限制在血药峰值浓度在人体最大耐受剂量之下,化疗药又需要被人体逐步清除,由此可见,常见化疗药物都不能通过持续用药一直起作用。(氟尿嘧啶类是个例外,但是现在肺癌几乎不用,我们也不过多讨论了)

根据这些规律,面对两个周期特异性药物的选择的原则是:尽量别选同一作用时期的,例如依托泊苷和伊立替康联用、紫杉醇和长春瑞滨联用,基本上达不到1+1=2的效果,甚至只相当于单药的有效率。

而根据以上规律,选择双药化疗的通用原则往往是集中、极限打击:

集中:两个化疗药同天或相邻使用,铂类一般在(首次)周期特异性药物之后用药;

极限:如果最低有效剂量和最大耐受剂量的距离很近,用药量接近人体耐受极限。

那么,药物组合做到合理了,具体不同化疗药如何选择呢?让试验数据和经验给出顺序。

1.随机双盲试验验证某一癌种某一阶段(例如肺鳞癌术后,晚期肺腺癌一线,晚期肺鳞癌二线)哪个化疗药物的合理组合可以获得更长的生存期和无疾病进展期。


2.获得接近的生存期和无疾病进展期的化疗方案中哪个毒性更低。


3.出现耐药之后医生的随机应变。(这点不得不提,当出现指南范围之外的情况和病人的特殊情况之下,医生做出符合药理的决断十分重要)

最后来说一些大家在面对化疗时的一些误区。(问题选自肺腾病友群和知乎平台,欢迎大家补充或来群里讨论)

Q

晚期肺癌的化疗只能用4/6次?

这个问题只要你在肺腾的病友群里就过几天就知道完全是误区了,化疗的次数由病情好转程度、是否已经耐药、是否有后续非化疗的方案、副作用耐受程度等多方面因素决定,次数有些很惊人,尤其是腺癌的培美曲塞单药维持治疗。

不过,个问题修正成成大多数患者可耐受含铂方案化疗4-6次,基本上对了,但是个人总要定期观察诸多指标和注意副作用处理,总不能孩子出生就被认定一事无成或者能成大事。

Q

肺癌的化疗会打击免疫力?


“打完化疗,病人白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞会下降,从而导致病人免疫力下降,感染的风险增加,这几乎是常识。”但是这种理论却也是最大的误区。人体的免疫系统有多重功能,一方面要抵御细菌、病毒、真菌、寄生虫等“外敌”的入侵,一方面也要预防肿瘤等“内乱”的发生。化疗打了以后,外周血中白细胞、中性粒细胞甚至淋巴细胞的总数的确是下降了;意味着病人一段时间内抵御“外敌”的能力,的确是减弱了。因此,我们鼓励病人要定期复查血常规,如果太低了,要及时打升白针甚至输血。但是,化疗(有效的化疗)杀灭了癌细胞,癌细胞死亡的过程中,会释放大量的细胞表面抗原,从而增强了T细胞的识别能力,刺激机体内的抗癌免疫反应,从这个角度上讲,化疗对于免疫系统抗癌,有可能是有利的。也就是说,化疗一方面降低了外周血中抵御外敌入侵的免疫细胞的数量,削弱了机体抗感染的能力;但是,化疗同时也(有一定几率)起到了“引蛇出洞”的作用,把身体内的癌细胞暴露了出来,增强了机体抗癌的免疫识别能力。

Q

化疗期间该不该喝中药?

介于中药范畴过广、种类过多,这里没法一概而论,但是当前大部分中药缺少与正统治疗相关性的研究,副作用、毒理研究缺失,所以这个问题属于没有标准答案的。

有个思考方式可以作为参照,即中医科不是什么什么的科室,去看中医也应该像面对其他科室一样,先想想自己是否需要看,只有在明确去看中医的目的之后再决定,即哪些症状感觉不好,例如化疗药的某些副作用,典型的像饮食问题、溃疡问题等,这样有个用药是否起作用的判断依据。需要的时候就果断去看,不需要的时候别自己添乱。还有,即使出现一些副作用问题,最好征得主治医生同意再决定看不看中医,否则可能会为治疗增添一些不必要的麻烦。

Q

随着化疗次数增加,化疗副作用是否会减少?

随着化疗次数增加,反应的变化因人而异,因药而异,但总体上有这么几个规律:

(1)如果出现骨髓抑制(中性粒细胞、血红蛋白、血小板下降),那么在化疗方案不变,生活状况(尤其是饮食)不变,体重变化不大的情况下,随着化疗次数增多,副作用经常是渐渐加重的,只有个别情况会有人身体逐渐适应了化疗药的副作用而反应减轻。


(2)同样是出现骨髓抑制,如果化疗后肿瘤得到明显的抑制,身体状况明显好转,尤其是营养被肿瘤掠夺的状况明显得以缓解,那么尽管化疗次数增多,骨髓抑制可能维持不变甚至减轻。


(3)对于一些药物短期副作用,例如呕吐、食欲不好,如果引起了胃肠功能损伤,那么可能逐渐加重,如果没有引起损伤,那么每次可看做独立的,更多的需要根据副作用出现的时间和程度调整下次的副作用预防性用药。


(4)一些时间较长的副作用,例如周围神经炎、溃疡,很可能随着化疗次数增加而加重,如主治医生的处理方法没能缓解,需要去专科治疗。


(5)无法通过检查明确原因的身体疲劳、不适的感觉,这方面在晚期化疗(仅考虑有效的)和术后辅助化疗中往往相反,晚期由于肿瘤得到明显的抑制,症状经常越打越轻,毕竟肿瘤导致严重并发症被削弱了,而术后辅助化疗作为清除可能潜在的残存肿瘤细胞(团),人体并不会因这些残存的“游击队”而有什么明显的并发症,所以只感受的化疗副作用的累计,可能会随着化疗次数增多而感觉症状加重。也正是因为这样,往往术后辅助化疗都需要【咬牙坚持】。

Q

化疗一定会头发掉光?

看了上面的化疗副作用就知道,除了紫杉醇和依托泊苷,其他化疗药引起的脱发并不严重。

Q

化疗一定会严重呕吐?

不会,除了铂类药物,其他都是个别人用药呕吐严重。

Q

年龄大了、人比较瘦不能化疗?

大错特错,能否承受化疗取决于三大功能即骨髓造血功能、肝功能、肾功能是否正常,年龄与体重影响了化疗用药的选择和用量,但绝不是否定化疗的而断绝一条治疗求生之路的借口。

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