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赋予癌细胞生长优势的特性，往往也会给它们带来破坏它们的机会。 癌细胞细胞分裂，图片来源：NIH 如果说在癌症混乱的生物学中还有一线希望的话，那就是那些赋予癌细胞生长优势的特性，往往也会给它们带来破坏它们的机会。 赋予癌细胞生长优势的特性，往往也会给它们带来破坏它们的机会。 斯隆凯特林研究所的细胞生物学家Xuejun Jiang和斯隆凯特林纪念馆总裁兼首席执行官Craig Thompson在11月23日发表在《PNAS》上的一篇新研究论文的核心思想。他们发现，癌细胞经常表现出新陈代谢的变化，这使得它们很容易受到铁死亡的影响。 铁死亡，字面意思是铁的死亡，通常是由氧化应激引起的，氧自由基和其他腐蚀性化学物质在细胞内积聚，这些化学物质是利用氧气燃烧燃料获取能量的副产品。但是许多需要大量能量来生长和分裂的癌细胞已经找到了解决这个问题的方法。 Jiang博士说：“基因突变使癌细胞能够应对氧化应激，使它们对铁死亡更具抵抗力。另一种说法是，如果没有这些突变的好处，癌细胞可能对铁死亡非常非常敏感。” 他和他的同事，包括博士后研究员Junmei Yi和Jiajun Zhu，通过给小鼠一种组合药物：一种促进铁死亡的药物和一种阻断突变效果的药物，来测试他们的想法，结果是非常惊人的。 Jiang博士和他的同事研究的特定突变影响一种叫做PI3K-AKT-mTOR的信号传递途径，它控制新陈代谢。这种途径的突变是癌症中最常见的。这很可能反映了这样一个事实：癌细胞由于其繁殖的速度而增加了代谢需求。AKT-mTOR基因突变是最难治疗的肿瘤。 研究小组发现，具有这些突变的肿瘤细胞对一种实验性铁死亡诱导药物表现出了很强的抵抗力，这种药物是给培养皿中生长的细胞注射的。当科学家们把阻断这种代谢途径的药物加入到诱发铁死亡的药物中时，癌细胞就死了。 接下来，他们测试了在含有这些突变的乳腺癌和前列腺癌的小鼠模型中是否会出现同样的效果。事实上，这种药物的联合作用在小鼠体内导致了几乎完全的肿瘤破坏。 Jiang博士说：“这些是我在实验室的实验中见过的最显著的肿瘤退变。” 他们进一步证明，突变的PI3K-AKT-mTOR通路保护癌细胞的方式是通过增加一种参与细胞外膜脂质合成的蛋白质的活性来实现的。这些额外的脂质有助于保护细胞免受氧化应激和铁死亡。阻断PI3K-AKT-mTOR可阻止脂质合成，并使细胞对铁死亡重新敏感。 这项新发现补充了Jiang实验室先前的工作，该研究发表在2019年的《Nature》杂志上。在那篇论文中，Jiang博士发现一些癌症的突变使得它们对铁死亡更敏感，即使不服用改变新陈代谢的药物。 关键是，许多癌症都有基因改变，可以利用这些改变引发铁死亡并杀死细胞。考虑开发新的癌症治疗方法是一种令人兴奋的方式。 这个小组已经申请了与这项工作有关的专利。他们的下一步是在MSK接受治疗的患者身上检测肿瘤样本中的药物组合。 参考文献 Oncogenic activation of PI3K-AKT-mTOR signaling suppresses ferroptosis via SREBP-mediated lipogenesis |
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