撰文：步步先生
来源：干细胞者说
干细胞，简单来讲，它是一类具有多向分化潜能和自我复制能力的原始的未分化细胞，是体内形成各组织器官的原始细胞。例如间充质干细胞、组织干细胞、脐血干细胞以及多能干细胞，这些细胞有用途各异的治疗潜能，是再生医学领域的宠儿。
干细胞疗法是指利用干细胞或干细胞衍生的细胞，以特殊技术移植到体内，取代或修复病人受损的细胞、组织或器官。
在这里，第一代干细胞疗法指的是：从人体分离出的天然干细胞，已经被用于临床治疗达数十年，主要涉及造血干细胞（来源于骨髓，外周血，脐带血）和各种组织来源间充质干细胞的移植。第二代干细胞是指，多能干细胞分化产物的应用（以胚胎干细胞和诱导多能干细胞）为代表细胞疗法。还有下一代干细胞疗法：通过基因工程改造的干细胞疗法（药物递送，基因治疗等），这期我们暂且不做介绍。
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临床使用的第一代干细胞，主要是成体干细胞，诸如造血干细胞，各种来源的间充质干细胞，组织干细胞，胎儿干细胞等。最早在60多年前，骨髓移植（造血干细胞移植的前生）就已经应用于治疗恶性血液疾病[1]。造血干细胞（Haematopoietic Stem Cells ，HSCs）是我们了解最多的成体干细胞，也是真正意义上的干细胞，可复制，亦可分化。临床上主要用于放疗/化疗之后补充造血干细胞，进而重塑整个造血系统和免疫系统。造血干细胞是临床应用最常用的干细胞类型。全世界范围内，大约每年有5万例骨髓移植患者进行造血干细胞移植。除了骨髓来源，脐带血也是造血干细胞的重要来源。除了造血干细胞之外，目前间充质干细胞在临床转化上走得最远。间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）疗法，同样也属于第一代干细胞疗法。MSCs 通常来源骨髓、脂肪组织、脐带、胎盘和牙髓等组织。MSCs 易于分离和扩增，具有免疫调节、抗凋亡、血管生成、抗瘢痕和营养支持等多种生物学功能。
1995年，第一例 MSCs 疗法进入临床应用[2]，到现在已经有20多年了。目前，在ClinicalTrials.gov上登记的关于MSCs的临床研究将近1000项，涉及上百种疾病，其中神经系统、心血管系统和骨科疾病是主要的研究领域。需要注意的是，开展临床研究并不代表这项技术已经成熟。只有经获批上市，当干细胞产品变成干细胞药品后，干细胞才算得上广大患者可放心使用的“真正”干细胞药物。- 2012年，加拿大批准了由Osiris公司开发的Prochymal，用于治疗移植物抗宿主病（GVHD）[3]；
- 2018年，在欧洲批准了由TiGenix/Takeda开发的Alofisel，用于治疗克罗恩病[4]。
截至目前，美国FDA尚未批准任何基于MSCs的疗法上市。Mesoblast公司的Ryoncil产品有望成为2020年获批上市的干细胞疗法，也将会在美国第一款获得FDA批准上市的 MSCs 产品。
表.国际获准上市的干细胞产品
除了造血干细胞和MSCs，还有胎儿组织来源的干细胞。世界上第一例胎儿干细胞的临床应用报道是在1988年，有人将胎儿中脑黑质和肾上腺髓质移植入帕金森病患者的大脑用于治疗[5]。胎儿组织来源的干细胞（Foetal stem cell）具有较强的再生能力，移植胎儿脑部细胞可以取代退化的神经元。尽管这一疗法确实有一定效果，但是细胞来源非常困难，并且存在严重的伦理问题。每个捐献胎儿能分离出的干细胞数量有限，并且在体外培养过程中容易失去干性。2
临床使用的第二代干细胞疗法为多能干细胞（Pluripotent Stem Cells, PSC），以胚胎干细胞（Embryonic Stem Cells, ESC）和诱导性多能干细胞（induced Pluripotent Stem Cells, iPSC）为代表。1998年首次报道人胚胎干细胞（ESC）培养成功[6]，2007年首次报道人诱导的多能干细胞（iPSC）获得成功[7]。多能干细胞可在体外无限扩增，具有很强的分化潜能，理论上可形成体内任何一种细胞。多能干细胞进入临床试验尚不足10年，已经开始尝试各种治疗。2009年，美国FDA批准胚胎干细胞临床试验，治疗脊髓损伤（生成少突胶质前体细胞）。2010年，美国FDA又批准胚胎干细胞临床试验，治疗黄斑变性（生成视网膜色素上皮<RPE>）。2014年，美国FDA批准胚胎干细胞临床试验，治疗 I 型糖尿病（生成胰腺内胚层）。在中国也启动了诸多基于胚胎干细胞临床试验，诸如帕金森，黄斑变性，半月板损伤，以及生殖系统方面的疾病。在日本开展了诸多基于iPSC的临床试验，诸如视网膜黄斑变性、帕金森、心脏衰竭、脊髓损伤等疾病。在此，不一一赘述。（详情看：江湖论剑：聊一聊多能干细胞来源的MSCs）除了在修复组织功能方向如鱼得水，多能干细胞来源的免疫细胞疗法正在成为热潮。。美国FDA已经批准首个iPSC来源的CAR-T细胞疗法的IND申请，用于治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤。众多临床证据表明，基于多能干细胞的疗法是比较安全的，并且具有良好的患者耐受性。尽管取得诸多进展，但多能干细胞疗法也面临着一系列挑战。- 多能干细胞产品在体内可能形成肿瘤或异位组织，特别是当移植到患者体内的最终产品存在残留多能干细胞或高度增殖的祖细胞时，风险更甚。
- 多能干细胞本身存在着潜在的遗传不稳定性，在长期的体外培养或分化过程中可能发生染色体异常或基因突变。
干细胞疗法是当今医学研究最前沿也是最热门的方向之一，取得了令人兴奋的成果。从第一例干细胞移植到现在，干细胞领域发生了巨大变化。
图：干细胞疗法的里程碑事件[8]
第一代干细胞疗法的重要发现和里程碑事件：1959年，第一例同卵双胞胎的骨髓移植标志着干细胞移植时代的开始；1988年，第一例胎儿组织细胞移植用于治疗帕金森；1995年，间充干细胞第一次应用于人类临床。
第二代干细胞疗法的重要发现和里程碑事件：1998年，首次报道人胚胎干细胞（ESC）培养成；2007年，首次报道人诱导的多能干细胞（iPSC）获得成功。2012年，首次报道多能干细胞疗法在黄斑变性治疗中的安全性和生物学功能。不论是第一代基于成体干细胞的疗法，还是第二代基于多能干细胞的疗法，每种干细胞疗法都有其自身挑战：比如造血干细胞疗法必须进行HLA配型；胎儿来源干细胞涉及伦理问题；组织来源干细胞、间充质干细胞临床试验案例治疗效果不稳定；基于多能干细胞的疗法也有很多风险（上文已经提到……）
于是，下一代干细胞（Next Generation Stem Cells）疗法应运而生，是基于第一代和第二代干细胞通过细胞工程技术改造而来的干细胞疗法。
下期，我们将重点介绍下一代干细胞疗法能在哪些用途上大展宏图。敬请期待！
参考资料（略）
雄关漫道：几经波折的干细胞疗法即将上市
相关科普：
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