李斯特菌（listeria monocytogenes，LM）所致的李斯特菌病（listeria monocytogenes disease，LD）近年来发病率呈逐渐增高趋势，而国内该病例报道较少。本文报道1例LM脑膜脑炎患者的临床资料，并回顾分析近年来国内报道的LM脑膜脑炎个案报道，总结其临床特点、诊疗情况及预后，以期更好地认识此病，及早诊断和治疗。01病例资料患者男性，75岁，主因“头晕、发热伴意识不清2d”于2014-01-18入作者医院。患者入院前2d受凉感冒后出现头晕，头昏沉感，无视物旋转，伴恶心、呕吐，为胃内容物，无耳鸣耳聋，伴发热，体温最高39.8℃，同时伴意识不清，以“肝性脑病”收入消化科诊治。既往有高血压、肝炎、肝硬化等病史。入院查体：体温39℃，血压150/95mmHg，心率90次/min，呼吸28次/min。双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，心律齐，心脏各瓣膜区未闻及杂音，腹软，无压痛、反跳痛，双下肢轻度水肿。行颅脑MRI平扫＋DWI示未见明显异常。化验查血常规白细胞16.95×10^9/L，中性粒细胞0.95；炎性指标示C-反应蛋白测定2.30mg/dL、白细胞介素6 164.52pg/mL。治疗上先后予头孢美唑、阿奇霉素、头孢他啶联合奥硝唑，以及万古霉素抗感染、保肝及营养支持等，患者仍发热，间断意识不清，血培养提示LM阳性。 患者间断发热，随后出现头痛，颈项强直，神经科会诊后建议行腰穿脑脊液检查，结果示脑脊液白细胞246×10^6/L，单核细胞占70％，蛋白1.3g/L，葡萄糖2.53mmol/L，氯化物117.6mmol/L，脑脊液糖与血糖比值为0.42，涂片未见细菌、真菌及抗酸杆菌，脑脊液细菌培养阴性。发病后10d仍高热，体温波动在38.5-39.3之间，复查头MRI＋增强扫描检查示右侧脑桥、桥臂点片状强化影，考虑炎性病变可能（图1）。结合上述检查结果，诊断考虑颅内感染，转入神经内科进一步诊治。神经系统检查：意识模糊，反应迟钝，定向力部分障碍，轻中度构音障碍，双眼球各项活动尚可，无眼震，四肢肌力5级，肌张力不高、腱反射减弱，双侧病理征阴性，颈抵抗，脑膜刺激征（＋）。转入神经内科后改用注射用青霉素320万单位每6h 1次加庆大霉素80mg
1次/d治疗，体温有明显下降趋势，3d后加用莫西沙星氯化钠注射液250mL（莫西沙星0.4g）1次/d，次日体温降至正常水平，共治疗了20d后体温正常，患者治愈后出院，无任何后遗症。半年后电话随访，患者体温正常未反复，亦无不适主诉。
文献复习检索2006-01-01-2014-12-30期间Medline和万方中文数据库关于LM脑膜脑炎的个案报道，全文文章中，同时检索英文检索词为“listeria monocytogenes，listeria monocytogenes disease，meningoencephalitis”，中文检索词为“李斯特菌，李斯特菌病，脑膜脑炎”，排除中枢神经系统的其他类型的感染，以及继发性感染等。所有文章的参考文献也经过上述筛查，并根据Thigpen等提出的诊断标准进行诊断。最终筛选到有中文全文并有详细摘要的合格文献9篇，共10例符合条件的中国患者入选。 LM脑膜脑炎发病率极低，国内报道甚少。LM脑膜脑炎诊断基于临床表现，目前尚无统一的诊断标准，多采用Thigpen等提出的诊断标准进行诊断。Thigpen等的LM确诊标准：（1）脑脊液白细胞≥100×10^6/L；（2）脑脊液蛋白浓度＞1g/L；（3）脑脊液糖与血糖浓度比值＜0.5；（4）脑脊液培养或血培养李斯特菌阳性。上述4个条件中满足3个可确诊。 2.1 临床特点分析 入选的10例患者加上本研究报道的该例患者，共11例LM脑膜脑炎患者，其中男6例、女5例。年龄3个月至75岁，年龄中位数34岁（上下四分位数分别为14、42岁）。所有患者均有发热症状，其中9例患者体温超过39℃，最高40.7℃。其他主要临床表现有头痛7例，恶心、呕吐6例，意识障碍9例，抽搐发作3例，脑神经受累4例，脑膜刺激征阳性7例。脑脊液检查白细胞（110-6720）×10^6/L，中位数529×10^6/L（上下四分位数分别为110×10^6/L、750×10^6/L），蛋白（0.17-3.84）g/L，中位数1.3g/L（上下四分位数分别为0.46、2.53g/L），糖与血糖比值0.02-0.55，中位数0.35（上下四分位数分别为0.12、0.43）。9例（81.8％）颅内压＞200mmH2O。这11例患者中，5例有伴随疾病，其中横纹肌溶解、脑积水、肝功能衰竭、肝炎、肝硬化各1例。 11例患者均进行了血和脑脊液LM培养，血培养LM阳性的6例，脑脊液培养LM阳性的9例，血及脑脊液培养均阳性的4例（表1）。
11例患者仅有5例有头颅影像学资料，5例中仅2例有明确炎性病灶，而且均在小脑、脑桥附近。1例头颅CT检查示脑肿胀，但无占位效应；1例头颅MRI检查示延髓及小脑蚓部、右侧小脑半球感染性病变；1例头颅MRI检查示双侧额颞顶部硬膜下积液，双侧大脑半球广泛萎缩；1例头颅MRI检查示幕上脑室扩大，增强后部分脑膜强化。本文报道的患者，发病初期头MRI平扫未见明确病变，但在发病10d后复查头颅MRI＋增强检查示右侧脑桥、桥臂点片状强化影，考虑炎性病变可能（图1）。 2.2 治疗与转归 11例LM脑膜脑炎患者中，青霉素联合其他抗生素治疗者4例（表1），这4例患者有2例治愈，1例好转，1例好转出院但遗留有外展受限；氨苄青霉素（氨苄西林）联合其他抗生素治疗者6例，这6例患者中，有3例好转但遗留有后遗症（右下肢力弱、左眼外展受限、脑积水各1例），1例治愈，2例死亡。 11例LM患者中3例治愈，2例好转，3例遗留有后遗症（右下肢力弱、眼肌麻痹、脑积水各1例），3例死亡（死因不明，可能为感染控制差、未能早期诊断及抗生素选择不当）。 03讨论 Murray于1924年发现了第一例LD，现已报道的LD主要发生在欧美发达国家，在亚非洲及南美洲发展中国家很少见。LD主要有脑膜脑炎型、败血症型、胃肠炎型、新生儿败血症型及肉芽肿型等。LM为胞内寄生菌，可在巨噬细胞、上皮细胞、内皮细胞及肝细胞内增殖，主要通过食入被LM污染的动物制品、乳制品、蔬菜等传播。老年人、新生儿、孕妇及其他免疫功能低下的人群易患LD。LM感染与现代饮食结构改变，消化道溃疡患者增加，服用质子泵抑制剂增多，胃酸分泌减少致LM在胃中清除减少等因素有关。另外，糖尿病、慢性肝病、肝硬化患者增多，可能也增加了人类对该菌的易感性。在成年人化脓性脑膜炎中，LM所致者占第三位，约占1％。大多数化脓性脑膜炎病原菌感染通常只损伤脑膜，而由LM引起的中枢神经系统感染则约1/4还易损害脑实质，表现为脑膜脑炎、脑干脑膜脑炎及脑脓肿。 LM脑膜脑炎主要的临床表现有发热、头痛、呕吐、脑膜刺激征、肢体瘫痪、小脑功能障碍、精神异常、意识障碍等，约77％LM患者脑神经受累，其中动眼神经及面神经最易受累，10％患者有脑干受累引起的脑干功能障碍。本文复习国内文献中，LM脑膜脑炎主要的临床表现有发热、头痛7例，恶心、呕吐6例，意识障碍9例，抽搐发作3例，脑神经受累4例，脑膜刺激征7例，与上述报道基本一致。 有学者研究发现在细菌性脑炎的发病率中LM约为0.7％，平均发病年龄约为20.5岁。本文报道的中国人群LM脑膜脑炎患者发病年龄中位数为34岁，最小者为3个月婴儿，最大者为75岁老人，与西方学者报道的发病年龄有所不同，可能与种族不同有一定关系。LM脑膜脑炎的脑脊液细胞、蛋白、糖等实验室指标与其他细菌感染的脑膜脑炎基本相同，但颅内压升高（81.8％）较为突出。因LM和结核性脑膜炎，隐球菌性脑膜炎及其他中枢神经系统细菌感染在临床表现和脑脊液常规检查方面难以区别，确诊必须依赖于脑脊液、血液病原学培养。文献报道LM脑膜脑炎早期的细菌培养阳性率只有50％，当脑脊液的细菌培养为阴性时，病程中复查脑脊液病原学培养也是非常必要的。 头颅MRI可能对LM的早期诊断至关重要。本文献复习的11例患者仅有5例有头颅影像学资料，5例中仅2例有明确炎性病灶，并且均在小脑、脑桥等幕下部位。因此，建议对怀疑LM脑膜脑炎患者首选头颅MRI＋增强检查，并且可在未发现明确病灶后复查头颅MRI，以期早期明确病灶部位，有助于早期LM脑膜脑炎的诊断。 此外，36.4％患者遗留有包括脑神经麻痹的后遗症，这与文献报道的LM脑膜脑炎患者多为持续性脑神经麻痹等相一致。 LM发病率极低，目前尚无统一的治疗标准。化脓性脑膜炎的治疗首选头孢曲松及万古霉素等抗生素，但LM对于第三代头孢类药物天然耐药，且万古霉素及碳氢酶烯类抗生素在该病中的应用一直有争议，因此，除氨苄西林、氨基糖甙类外的抗生素尚无明确推荐。抗生素治疗疗程为2-4周，或热退后至少再连续用药1周以上，免疫力低下者可延长疗程至6周。本文献复习中，11例LM脑膜脑炎患者中，青霉素联合其他抗生素治疗者4例，这4例青霉素治疗的病例中有2例治愈，1例好转，1例好转出院但遗留有外展受限。可见，早期应青霉素治疗LM脑膜脑炎效果可能较好。 综上所述，LM脑膜脑炎发病率极低，在国内报道较少，目前尚无统一的诊断及治疗标准。临床上对于化脓性脑膜炎，尤其合并脑实质损害者，需警惕LM感染可能，应注意尽早完善脑脊液及血液病原学检查，重视头颅影像学检查。治疗上以青霉素及氨苄西林为首选，控制病情，再根据病原学及药敏结果调整抗生素种类。对于可疑患者尤其免疫功能低下或使用免疫抑制剂的患者更需警惕LM感染可能，应及早行脑脊液和血液病原学培养，以期早期诊治，降低后遗症的发生及病死率。
|
