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遗传性运动感觉性神经病(hereditary motor sensory neuropathy，HMSN)又称Charcot-Marie-Tooth病(CMT)。根据临床和神经电生理以及遗传方式的不同，CMT可分为多种亚型：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及X连锁遗传(CMTX)[1]。根据不同的临床表型及基因定位，CMTX又分为CMTXl~5个亚型，其中以CMT1X最多见，约占90%。少数CMT1X患者可合并出现发作性脑部症状，并伴有可逆性脑白质病变，症状可反复发作，致病基因为负责编码神经细胞缝隙连接的缝隙连接蛋白β1(gapjunction protein-beta，GJB1)基因[2]。文中对经基因确诊的合并发作性脑部症状的CMT1X患者及中国文献报道的其他类似患者的临床影像特征进行总结，并结合国内外文献进行分析。 临床资料研究对象收集复旦大学附属华山医院和静安区中心医院诊治的3例经基因确诊的合并发作性脑部症状的CMT1X患者的临床和影像学资料。 病例1住院号689×××，男性，15岁。因“发作性右侧肢体无力，言语不清半天”于2011-08-18入院。 1.现病史：患者15d前突发右上肢远端麻木无力，30min后累及右下肢，伴失语。上述症状于10h内完全缓解。3周前有感冒史。运动发育正常，无家族史。 2.体格检查：脑神经(-)，抬头肌力5级，四肢肌力5级，腱反射(+)，病理征(-)，感觉共济佳，高弓足。 3.实验室检查：血常规、肝功能、肾功能、电解质、甲状腺功能：均正常。腰穿：常规生化正常，IgGindex+寡克隆带正常。红细胞沉降率599U·mL-1(正常值<200U·mL-1)，抗双链去氧核糖核酸(deoxyribonucleicacid，DNA)抗体(+)，C反应蛋白(C-reaction protein，CRP)，类风湿因子(rheumatoid factor，RF)，抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)，抗可提取性核抗原(elutablenuclear antigen，ENA)抗体，抗中性粒细胞胞质抗体(antineurtrophil cytoplasmicantibody，ANCA)均(-)。 4.辅助检查：肌电图提示多发性周围神经损害肌电改变，运动神经轻度髓鞘损害，左侧尺神经运动传导速度(motor nerve conduction velocity，MCV)42.3m·s-1，波幅6.3mV，正中神经MCV47.8m·s-1，波幅4.4mV，胫神经MCV44.5m·s-1，波幅8.8mV，左侧尺神经感觉传导速度(sensory nerves conduction velocity，SCV)47.8m·s-1，波幅7.4μV，正中神经SCV50.8m·s-1，波幅8.0μV，左侧腓肠神经SCV50.0m·s-1，波幅22μV(表1)。 5.影像学检查：头颅MRI(图1A~D)提示双侧额顶叶及胼胝体异常对称信号；弥散加权成像(DWI)，见图1A、B，呈高信号；表观弥散系数(ADC)呈低信号，见图1C、D。 表13例患者肌电图结果 注：MCV=运动传导速度，CMAP=复合肌肉动作电位；SCV=感觉传导速度，SNAP=感觉神经动作电位；NP=未引出 图1病例1和病例3患者头颅MRI图 注：A~D为病例1头颅MRI，DWI(A，B)呈高信号，ADC(C，D)呈低信号。E~H为病例3头颅MRI，DWI(E，F)呈高信号，ADC(G，H)呈低信号 病例2住院号723×××，男性，33岁。因四肢远端无力13年于2011-01-10入院。 1.现病史：患者20岁起出现四肢远端无力，表现为持筷、系纽扣困难，症状进行性加重，逐渐影响近端，下楼、下蹲起立困难。23岁时曾有发作性失语、右侧肢体无力，症状持续2h后缓解，运动发育史正常，无家族史。 2.体格检查：脑神经(-)，抬头肌力5级，双上肢肌力5级-5级-4级-2级，腱反射(+)，双下肢肌力5级-5级-3级-2级，腱反射未引出，双踝位置觉减退，双手双小腿萎缩明显，共济可，闭目难立征(+)。高弓足。 3.实验室检查：血常规、肝功能、肾功能、电解质、肌酶、甲状腺功能均正常。红细胞沉降率421U·mL-1，RF、CRP、ANA、ENA、抗心磷脂抗体(anticardiolipinantibody，ACA)，抗线粒体抗体(antimitochondrialantibody，AMA)，ANCA均正常。 4.辅助检查：肌电图提示多发性周围神经损害，运动和感觉神经轴索伴髓鞘损害改变，右侧尺神经MCV38.6m·s-1，波幅0.9mV，正中神经MCV31.6m·s-1，波幅1.3mV，胫神经MCV25.5m·s-1，波幅0.04mV。右侧尺神经SCV38m·s-1，波幅0.9μV，正中神经SCV41.8m·s-1，波幅1.3μV，右侧腓肠神经SCV32.8m·s-1，波幅1.6μV(表1)。脑干听觉诱发电位(brainstemauditoryevokedpotential，BAEP)提示左耳Ⅰ~Ⅴ波、右耳Ⅰ~Ⅲ波峰间潜伏期均延长，伴Ⅳ波波幅降低，提示听觉神经通路脑干损害。 5.影像学检查：头颅MRI平扫未见明显异常。 病例3门诊患者，男性，20岁。因“四肢无力10年余，发作性口角歪斜，言语不清3次”于2014-08-01来院就诊。 1.现病史：患者15d前反复出现发作性口角歪斜3次，喝水后左侧口角有水漏出，每次持续1~1.5h。患者自幼走路易跌倒，小学时有握笔费力，初中走路姿势出现异常，脚跟脚尖行走困难，蹲下站起尚可。 2.体格检查：神清，气平，对答切题，口角不歪，伸舌居中，弓形足，垂状趾，脚跟脚尖行走不能，双上肢肌力5级-5级-5级-4级，双下肢肌力5级-5级-4级-3级，Romberge征(+)。 3.实验室检查：血常规、肝功能、肾功能、电解质均未见异常；ANA、自身抗体、ANCA均(-)；脑脊液常规+生化未见异常。 4.辅助检查：肌电图提示多发性周围神经损害肌电改变，运动和感觉受累，轴索为主，伴髓鞘受累，左侧尺神经MCV及波幅未引出，正中神经MCV34.7m·s-1，波幅1.9mV，胫神经MCV37.5m·s-1，波幅2.6mV。左侧尺神经，正中神经及腓肠神经SCV，波幅均未引出(表1)。 5.影像学检查：头颅MRI(E~H)提示双侧放射冠区脑白质及胼胝后部异常对称信号，DWI(图1E，F)呈高信号，ADC(图1G，H)呈低信号。 基因检测签署知情同意书后抽取患者静脉血2mL抗凝，离心柱法(试剂盒购自天根生物，中国)提取基因组DNA。根据参考文献[3，4]针对GJB1的1个外显子合成引物，上游5’-TCCTCCATGCGTAACTTAAT-3’；下游5’-TTCATCACCTTCCTTAGGAC-3’。聚合酶链反应(polymerasechainreaction，PCR)体系25μL，Taq酶扩增，退火温度55oC，共循环32次。1.2%琼脂糖电泳鉴定PCR扩增产物。PCR产物纯化后直接测序。所有产物均进行正反双向测序(华大基因，中国)。 结果3例基因检测结果检测发现3例患者均存在GJB1基因突变：病例1(图2)为c.399G>T(p.Trp133Cys)；病例2(图3)为c.556G>A(p.Glu186Lys)；病例3(图4)为c.851G>A(p.*284serext*51)。病例1和病例2为已报道突变位点[5，6]，病例3为终止密码突变，尚未有相关报道。 中国文献检索的合并发作性脑部症状CMT1X患者资料分析图2病例1GJB1第2号外显子PCR扩增片段正向测序图3病例2GJB1第2号外显子PCR扩增片段正向测序图4病例3GJB1第2号外显子PCR扩增片段正向测序搜索万方、知网、Pubmed数据库共收集了5例中国文献报道的合并发作性脑部症状CMT1X患者的文献。 将中国已报道的5例有发作性脑部症状CMT1X患者以及本研究的3例患者的临床表现及基因型进行总结(表2)。自2007年以来总共报道8例患者[7~9]，均为男性，发病年龄在9~23岁，发作性脑部症状包括言语障碍，肢体无力，吞咽障碍，口角歪斜等，周围神经病理(3/8例)均提示轴索受损，肌电图(4/8例)提示明显波幅下降，伴或不伴传导速度轻度减慢，头颅MRI(6/8例)提示双侧对称白质异常信号，其中2例患者有脑干听觉诱发电位异常表现。 表28例CMT1X患者的临床表现及突变位点总结[7~9]注：年龄=出现中枢神经系统(CNS)症状的年龄；P1~5为中国文献已报道的病例讨论CMT是一类少见的神经系统疾病。临床发病率大约为1/2500。在近期的一项对787例CMT患者进行的研究分析中，CMT1X仅次于常染色体显性遗传的CMT1A(占55%)，占15.2%[10]。 CMT1X的责任基因GJB1在1993年被发现，编码缝隙连接蛋白32(connexin32，CX32)[11]。既往的8个CMT1X家族的研究证明，GJB1位于X染色体上。迄今为止，已经发现了超过400种GJB1基因突变[12]。 CX32隶属于脊柱动物中高度保守的蛋白家族，形成缝隙连接。髓鞘神经膜细胞中表达CX32，形成了髓鞘间的缝隙连接，为小分子和离子的扩散提供了髓鞘间的通道。在少突胶质细胞中CX32同样表达，参与了少突胶质细胞和星形胶质细胞间的连接耦合[13]。CX32对于髓鞘的形成起重要作用。在另一种由GJA12基因突变而使少突胶质细胞中的缝隙连接蛋白47(CX47)功能缺失的疾病中，儿童因髓鞘形成不足而发展成脑白质病[14]。 CMT1X呈X连锁半显性遗传，男女均可发病，多见儿童或青少年起病，亦可见成年起病者。以往报道中女性少见，且临床表型相对较轻[15]。CMT1X的周围神经病变与其他CMT类似，在最初发病的20年内，主要表现为长度依赖性的运动神经受损，感觉神经的受损程度轻重不一，同时可伴有腱反射减弱或消失，足部畸形(包括高弓足和垂状趾等)[1]。神经电生理和神经病理提示轴索受损可合并脱髓鞘病变[8]。 合并发作性的脑部症状是CMT1X的特征性表现[10，16]，发作时的临床症状包括肢体无力、吞咽困难、失语或构音障碍、共济失调和面瘫等。研究表明，不同年龄患者的临床特点略有不同，Al-Mateen等[16]总结了20例CMT1X合并发作性脑部症状的患者，发现1例26岁男性患者出现的不典型中枢神经系统症状持续了2周，其余19例相对更年轻的患者症状均在3d以内恢复。另有报道1例44岁CMT1X男性患者，出现了永久性的中枢神经系统症状，头颅MRIT2序列可见脑桥异常信号并伴强化[17]。因而认为，年轻患者往往出现可逆性而短暂的中枢神经系症状；而年龄大的患者症状缓解的时间会比较长，甚至出现不可逆的神经系统损害[16]。 本研究报道的3例患者均为男性，3例患者出现发作性脑部症状的年龄分别为15岁、23岁和20岁；症状包括失语和言语不清、肢体无力、面瘫，症状完全缓解时间分别为10h、2h和10min；3例患者均无明显后遗症状。3例患者在发病时均有周围神经受累的临床症状和体征，包括四肢远端无力、肌肉萎缩、弓形足和垂状趾等。3例患者的神经电生理均有明显异常，病例1为轻度髓鞘损害，病例2和病例3均提示明显轴索合并脱髓鞘损害。 检索文献收集的中国文献报道的5例类似患者同样为男性，均于儿童及青年期起病；5例患者出现发作性脑部症状的年龄为9~13岁，年龄相对较小；除言语障碍，肢体无力及面瘫外，另有吞咽困难，症状完全缓解时间最短10min，最长持续20h，均无明显后遗症。就诊时均有明显周围神经受累的临床症状和体征，除1例患者未行肌电图检查，余4例患者的神经电生理均异常，其中2例提示明显轴索损伤，2例提示轻度脱髓鞘损伤。其中3例患者行周围神经活检，病理均提示明显轴索损伤。 总结8例患者资料，表明CMT1X在中国患者的发病年龄较早，见于儿童、青少年及青年，出现的发作性脑部症状均可自行缓解。肌电图提示重度轴索损伤及轻度髓鞘损伤，周围神经病理发现轴索损伤支持CMT1X诊断。 为何GJB1基因突变在CMT1X中导致可逆性的中枢神经系统病变目前原因不明。可能与少突胶质细胞和星形胶质细胞之间缝隙连接处的通讯中断、细胞间的分子、离子通道扩散障碍导致的细胞间液体弥散障碍有关。该设想可以解释CMT1X患者在急性期的头颅MRI出现弥散受限表现[13]。Al-Mateen等[16]发现超过半数患者头颅MRI提示弥散受限[16]。Abrams等[18]认为CMT1X的发病机制与线粒体的功能障碍有关。CX32的缺失使神经胶质细胞间连接减少，导致轴索细胞外钾离子增多去极化，线粒体需求急剧增多，引发功能障碍。患者的头颅MRI异常信号多累及胼胝体压部，与双环己酮草酰二腙毒性作用易引发的线粒体功能障碍类似，推测与这些部位的线粒体功能薄弱有关[19]。 CMT1X患者的头颅MRI可表现为双侧对称性脑白质病变，病灶多位于脑室周围和胼胝体压部。Wang等[6]总结了74例CMT1X合并中枢神经系统症状患者，其中仅4例患者头颅MRI未见异常，22例患者未提及MRI检查，余48例患者均可见异常白质信号。急性发作期患者的头颅MRI呈现长T1、长T2病灶，DWI和FLAIR呈高信号，ADC呈低信号，增强后无明显强化[20]。患者也可能仅存在脑干诱发电位或体感诱发电位的异常，但无MRI的异常表现[10]。目前研究认为，在发作期及发作后1周内患者头颅MRI提示双侧对称性脑白质病变，侧脑室旁及胼胝体压部明显，符合以上特征。P5和本病例2头颅MRI未发现异常，但脑干听觉诱发电位存在异常，提示中枢受累。头颅MRI未见异常可能与检查时间不在发作期有关。 Sato等[21]对CMT1X患者的头颅MR波谱(MRS)、弥散张量成像(DTI)进行了随访分析，发现患者的MRS在急性期有N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)下降，随着时间推移，NAA值逐渐上升。由于NAA值主要反映神经元及轴索损伤，而神经元损伤为不可逆性，CMT1X患者出现的可逆性脑白质病变实际上是一个可逆性的轴索损伤，但仍需进一步验证。 已发现的CMT1X突变类型包括点突变、移码突变和缺失突变。Takashima等[22]发现缺失突变患者的症状仅表现在周围神经系统，而其余类型突变则往往累及中枢神经系统。本研究2例已知点突变患者均累及中枢神经系统。在以往的报道中，p.Trp133Cys病例提示为中等程度的脱髓鞘型周围神经病，与本病例1相符；p.Glu186Lys病例报道出现早期听力下降，并未有类似发作性脑部症状描述，无头颅MRI异常，但脑干听觉诱发电位存在异常[6，22，23]，与本病例2症状类似。 总之，在临床工作中若患者表现为发作性脑部症状且合并周围神经病，则应高度警惕CMT1X可能，需进一步行电生理和基因检测。其中枢神经系统症状除个别患者呈持续性外，大多数可以自愈，因而不需要特殊治疗[6，8]。 参考文献（略） 如果各位诸君觉得阅读本文有所收益，不妨点击最下面广告，点击关注后如果不喜欢，随时可以取消关注，多谢支持! 赠人玫瑰，手有余香！ |
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