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边波说心 天津医科大学总医院高血压中心副主任 关注 治疗胆固醇新的超强药，药物治疗划时代性的进步，心脑血管疾病病人的福音！ 我在前面和大家讲过很多次高胆固醇血症的治疗。核心药物是他汀。 今天给大家介绍两类新药，一个比一个新，也体现了医学日新月异。 一是PCSK9抑制剂，在国内目前能用的是安进公司的依洛尤单抗和赛诺菲公司的阿利西尤单抗。其可通过抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体的结合，增加能够清除血液中低密度脂蛋白的受体数目，可显著降低心血管疾病患者低密度脂蛋白胆固醇50%以上。需要每2周皮下注射一针。 另一类更新的是诺华公司的Inclisiran，是一个小干扰RNA。通过RNA干扰技术特异性的裂解和沉默肝细胞内编码前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）蛋白的mRNA，发挥降低LDL-C作用。也能够降低低密度脂蛋白胆固醇50%以上。仅需要每半年注射一针。 这三个公司都国际大型药企，国内企业尚需加劲赶上。 他汀到PCSK9抑制剂到Inclisiran，反映了药物治疗的3个时代，但跨时代的速度越来越快了。今天不讨论中药。 先简单科普一下：DNA基因-转录-mRNA-翻译-蛋白质，也就是基因最后要表达蛋白质来发挥功能。这是生命表达的主线。当然实际比这个要复杂的多。 他汀是化学药，人工制造，去抑制胆固醇合成过程中的关键酶（HMGcoA合成酶）。酶是一种蛋白质。说难听点，是科学家一点一点试出来的。用一个化学分子去定向抑制一个蛋白。成功率低，开发成本高。因为你想的是抑制这个蛋白，但还可能会影响到别的蛋白，或者抑制的效果不好。 PCSK9抑制剂是一个单抗。单抗一般指单克隆抗体。单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。这个制作就简单多了，只要你从基础医学研究认为这个细胞、这个蛋白是关键的，能提取出来作为抗原，利用生物学技术去制作单克隆抗体就很快。这也是这几年，在肿瘤/血液病领域、风湿免疫疾病领域，单抗治疗井喷了的原因。其实这个工作思路类似疫苗。 Inclisiran是小干扰RNA，这是用于基因干预的。同单抗一样，如果基础医学研究认为这个蛋白是疾病中的关键环节。那小干扰RNA的机制是直接封住基因翻译为蛋白质的过程。就是索性不让这个蛋白生出来了。这是真正意义的基因治疗了。当然还有更厉害的基因治疗，就是在DNA阶段，加速或抑制表达，或索性植入或去除相关基因。（最后这个目前不可控，不符合伦理，可能会造成无法挽回的问题。） 更重要的是，从技术角度讲，制作单抗和小干扰RNA并不难。而且也相对可控，不会造成不可挽回的蛋白和基因彻底失效。已上市的PCSK9抑制剂的安全性表现非常好，几乎不影响肝功能和肌肉。Inclisiran已完成的III期临床试验也很安全。当然更多长期副作用有待更多临床实践观察。 这些进步都源于基础医学研究疾病机制的进步，什么蛋白在参与、什么样的信号传递通路，什么基因在参与，谁是其中的关键点？   2020-12-07 15:15:04 收藏 举报 13 条评论 |
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