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据研究显示，2018年全球食管癌新发病例57.2万，死亡病例50.9万，约一半的新发和死亡病例来自中国。大多数中国食管癌患者就诊时已处于中晚期，且组织学类型90%以上为食管鳞癌，预后更差。过去30多年，化疗一直是晚期食管癌的一线标准治疗方案，但有效率较低且3级以上不良反应较高。虽然靶向药物也在不断尝试，但结果差强人意，目前获批的靶向治疗仅能用于食管腺癌，对于我国主要病理类型食管鳞癌无效。免疫治疗的出现，突破了食管癌治疗瓶颈，开启了免疫治疗新时代。2019年食管癌免疫治疗临床研究异军突起，KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、ESCORT三大研究一致显示免疫治疗相比化疗具有优效性，确立了免疫治疗在食管癌中的治疗地位。2020中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和卡瑞利珠单抗作为晚期食管癌患者的二线治疗方案，标志着我国食管癌治疗进入了免疫时代。而免疫检查点抑制剂二线治疗的成功也有力推动了前移至一线治疗的探索。2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了KEYNOTE-590研究结果[1]，这是全球首个免疫一线治疗局部晚期或转移性食管癌的III期临床研究。结果显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗组患者客观缓解率（ORR）（研究者评估）达45%，相比化疗组（29.3%）显著提高（P<0.0001）。中位随访10.8个月，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗组患者中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，疾病进展或死亡风险降低35%（HR=0.65，95%CI 0.55-0.76；P<0.0001），中位总生存期（OS）达12.4个月，较化疗组显著延长（HR=0.73，95%CI 0.62-0.86；P<0.0001），死亡风险降低27%。帕博利珠单抗联合化疗组患者12个月OS率为51%, 相比化疗组（39%）提高12%。亚组分析显示，帕博利珠单抗联合化疗对比化疗的OS和PFS获益在ECOG PS 0或1、不同年龄、性别、组织学类型（ESCC或腺癌）以及不同的PD-L1表达水平人群中都有着较为一致的趋势。其中，PD-L1高表达人群的获益更多，但是在PD-L1低表达人群中同样可以观察到联合治疗的OS和PFS获益。除了帕博利珠单抗，一线治疗探索方面，国产PD-1抑制剂也取得了一定进展。单中心、回顾性临床研究显示，卡瑞利珠单抗联合紫杉类为基础的化疗一线治疗复发或晚期食管鳞癌（ESCC）患者，ORR为35.7%，但仍低于帕博利珠单抗一线治疗的ORR。RATIONALE 205研究显示，替雷利珠单抗一线治疗中位PFS为10.4个月，12个月OS率为 50%。随着免疫一线治疗研究的增多，免疫联合化疗有望改写食管癌的一线治疗格局。对于可切除的局部晚期食管鳞癌患者，单一手术治疗预后不佳，亟需提高R0切除率、降低复发率及延长总生存。免疫治疗已经在晚期食管癌一线治疗中显示出优于化疗的效果，在食管鳞癌围手术期的治疗方案中加入免疫治疗的探索也在不断进行中。PERFECT研究显示，新辅助放化疗联合阿替利珠单抗治疗可切除食管腺癌患者的病理完全缓解率（pCR）达39%，3-4级不良反应发生率为48.4%。2019ESMO发布的Ⅱ期研究显示，新辅助放化疗联合帕博利珠单抗治疗局部晚期食管鳞癌原发灶pCR达46.1%，1年OS率达82.1%。CheckMate-577 III期临床研究显示，相比安慰剂组，纳武利尤单抗辅助治疗可显著延长食管癌患者无病生存期（DFS），死亡风险降低31%，两组患者中位DFS分别为22.4个月 vs 11.0个月（HR 0.69，95%CI 0.56-0.86；P=0.0003）。亚组分析显示，在预先设定的亚组中，所有亚组患者观察到一致的DFS获益。对比安慰剂组，纳武利尤单抗组3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为13% vs 6%；严重TRAE发生率分别为8% vs 3%。总体而言，纳武利尤单抗辅助治疗的耐受性良好。免疫相关TRAE分析发现，纳武利尤单抗辅助治疗的TRAE主要包括内分泌系统毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性等。大多数的选择性TRAE为1-2级，3-4级选择性TRAE的发生率≤1%[2]。目前，除了帕博利珠单抗以外，国产免疫检查点抑制剂也获批了食管癌适应证。临床实践中，除了疗效以外，免疫检查点抑制剂的安全性同样也是医生和患者选择治疗方案的主要考量因素之一。ESCORT研究显示，国产免疫抑制剂卡瑞利珠单抗用于食管癌二线治疗患者ORR较化疗组得以提高，达20.2%，OS延长2.1个月，但治疗相关严重不良事件发生率达16%，反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)发生率高达79.8%[3]。替雷利珠单抗联合化疗一线治疗食管鳞状细胞癌的II期临床研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗ORR为46.7%，中位PFS为10.4个月，12个月OS率为50%。任意级别不良事件发生率为100%，严重不良事件发生率为53.3%[4]。KEYNOTE-590显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗安全性良好，无新增不良反应。帕博利珠单抗联合化疗组与化疗组的任何级别药物相关不良事件（98.4% vs 97.3%）及3-5级不良事件（71.9% vs 67.6%）发生率相当。帕博利珠单抗组和化疗组因药物不良反应而终止治疗的发生率无显著差异，分别为19.5%和11.6%。KEYNOTE-181研究显示，帕博利珠单抗二线治疗晚期或转移性食管或食管胃交界癌整体药物相关不良事件（64% vs 86%）及3-5级药物相关不良事件（18% vs 41%）均低于化疗组，安全性更好。帕博利珠单抗突破食管癌传统药物治疗有效率低、副作用大、疗效不尽人意的窘境。 晚期食管癌已经进入了免疫治疗时代，使患者有了更多更好的选择。免疫治疗在食管癌中的临床应用探索进一步前移，包括一线治疗，围手术期新辅助和辅助治疗，让我们看到了免疫治疗的无限潜力，未来值得期待。 1. Ken Kato. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S1142-S1215.2. Kelly R J, Ajani J A, Kuzdzal J, et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer following neoadjuvant chemoradiation therapy: first results of the CheckMate 577 study. 2020 ESMO, abstract LBA9.3. Jing Huang, et al. Camrelizumab versus investigator's choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):832-842.4. Xu JM,et al.Clin Cancer Res.2020 Sep 1;26(17):4542-4550.
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