分享

疾病导论系列 l 2020高甘油三酯血症-管理**

 CK医学Pro 2020-12-09

临床上高甘油三酯血症相当常见,尤其是在代谢综合征或2型糖尿病的病人中,这是比高胆固醇血症更为常见的合并症。但在临床实践中,不少医生并没有很好理解其病因和临床意义;对于高甘油三酯血症管理的界限和方法也不清楚。

原理可参考美内分泌学会高甘油三酯管理指南中文译文(链接):


CK's Endocrine Notes BMJ2020

2020疾病导论系列

高甘油三酯

Hypertriglyceridemia

陈康 编译


核心内容

高甘油三酯血症是临床实践中最常见的脂质异常之一。

  • 基因原因:许多导致严重高甘油三酯血症的单基因疾病已被确定,但在大多数患者中,甘油三酯升高是由多种遗传变异和环境因素共同作用的结果。

  • 继发性因素:常见包括肥胖、糖尿病失控、酒精滥用和各种常用药物。在开始药物治疗之前,纠正这些因素并优化生活方式选择,包括饮食调整,是很重要的。

药物治疗的目标是:

  • 降低严重高甘油三酯血症患者的胰腺炎风险;

  • 降低中度高甘油三酯血症患者的心血管疾病风险。

本文主要涉及高甘油三酯血症的各种遗传和获得性原因,以及目前的治疗策略。对支持不同药物和非药物方法治疗高甘油三酯血症的证据进行回顾,并提出逐步管理策略。


关于诊断、机制和病因:


管理


缩略语词汇表

AHA/ACC-美国心脏协会/美国心脏病学院
ANGPTL 3/4-血管生成素样蛋白3和4
ASCVD-动脉粥样硬化性心血管疾病
CHD-冠心病
FCS-家族性乳糜微粒血症综合征
FFA-游离脂肪酸
GSD-糖原累积病
HDL-高密度脂蛋白
HIIE-高强度间歇运动
HTG-AP-高甘油三酯血症性急性胰腺炎
LDL-低密度脂蛋白
MUFA-单不饱和脂肪酸
NCEP-国家胆固醇教育计划
NHANES-全国健康和营养检查调查
PPAR-α-过氧化物酶体增殖物激活受体α
RCT-随机对照试验
TGRL-富含甘油三酯的脂蛋白
TPE-治疗血浆交换
VLDL-极低密度脂蛋白

降低甘油三酯治疗应以降低HTG-AP或ASCVD风险为目标。这种风险的性质很大程度上取决于高甘油三酯血症是由哪种类型TGRL引起的。大乳糜微粒的积聚,以及在较小程度上VLDL微粒积聚,增加胰腺炎风险,而较小的残余微粒的积聚增加ASCVD风险。各种药物和非药物措施有助于减少这些TGRL颗粒的产生或提高其清除率,这些需要依据具体的临床情况进行讨论,流程见图2

图2 高甘油三酯血症患者逐步治疗的建议流程图

ASCVD =动脉粥样硬化性心血管疾病;EPA =二十碳五烯酸(EPA);w-3FA=ω-3脂肪酸

急性高甘油三酯血症性胰腺炎患者

严重高甘油三酯血症的处理

尽管任何原因急性胰腺炎患者出现甘油三酯浓度显著升高是一种偶然现象,但需要清楚HTG-AP是一个独特的疾病实体,占所有急性胰腺炎病例的2-10%;此类情况通常由血清甘油三酯升高超过2000mg/dl所引起。在一项对1340名HTG-AP患者的系统综述中,出现胰腺炎时的血清甘油三酯中值浓度为2622(范围1160-9769)mg/dl。

随着血清甘油三酯的升高,胰腺炎的风险会逐渐增加,但甘油三酯的升高是否也与胰腺炎严重程度相关尚不完全清楚。然而,在这种情况下,及时降低甘油三酯是至关重要的。在没有食物摄入情况下,乳糜微粒的进一步产生被终止,即使仅采用保守措施(禁食、静脉水化、止痛)血清甘油三酯也会逐渐下降。传统的口服降甘油三酯治疗作用有限,但静脉胰岛素和全血浆置换可能有助于更快地降低血清甘油三酯。

治疗性血浆交换(TPE)包括体外去除血浆,然后用等量的新鲜血浆或白蛋白代替。观察研究和病例报告表明,这种方法可以快速降低血清甘油三酯。在一个超过100名患者的最大病例系列观察中,发现TPE组血清甘油三酯可降低近60%,而保守治疗组为27%。大多数患者(56%)需要单次血浆置换,报告的并发症很少,包括低血压(2.6%)、消化道出血(1%)和低钙血症(3.6%)。然而,它是否显著影响患者的总体结局尚不清楚,因为没有对照试验报道。对10名在单个中心接受全胃肠外营养的患者进行的回顾性研究显示,尽管甘油三酯浓度中值从2625mg/dl降至415mg/dl,但APACHE II评分没有显著降低。同样,在另一项比较全胃肠外营养实施前后患者的单中心研究中,死亡率或并发症也没有差异。一项关于高容量血液滤过的小型随机试验,与全胃肠外营养一样,实现了甘油三酯的紧急降低。与肝素和胰岛素治疗相比,发病率和死亡率也没有改善。美国单采协会对HTG-AP患者的全胃肠外营养提出category III推荐,这意味着全胃肠外营养在这种情况下的最佳作用尚未确定。

静脉胰岛素还可通过激活脂蛋白脂肪酶促进血清甘油三酯的快速降低,从而提高甘油三酯的清除率。此外,它降低激素敏感脂肪酶的活性,从而减少脂肪细胞释放游离脂肪酸和随后的肝甘油三酯合成和VLDL产生。胰岛素治疗经常用于治疗HTG-AP,包括糖尿病患者和非糖尿病患者。然而,尚缺乏对照试验,最近的回顾性研究显示,与常规治疗相比,胰岛素输注降低甘油三酯类似。最佳胰岛素输注剂量也不明确,输注速率通常为0.1-0.3u/kg/h,同时输注葡萄糖以避免低血糖。

总之,在HTG-AP患者中,除了禁食和静脉水化外,辅助性甘油三酯降低治疗的作用尚不清楚。当伴有高血糖时,尤其是伴有代谢失代偿如酮症酸中毒时,当然应考虑静脉注射胰岛素,但胰岛素治疗对无糖尿病患者也可能有益。对于脂蛋白脂酶活性明显降低的患者,如患有脂肪肝或高粘血症(hyperviscosity)的患者,可考虑进行TPE(治疗性血浆交换)。它通常用于血清甘油三酯显著升高或伴有酸中毒和多器官衰竭的重症胰腺炎患者,但尚没有证据表明有获益。需要进行临床试验来检查TPE和静脉注射胰岛素的相对益处。


重症高甘油三酯血症的处理预防胰腺炎

胰腺炎的风险随着血清甘油三酯浓度的增加而增加。在普通人群中,大约0.5-1%患有急性胰腺炎,而在长期滥用酒精的人群中,这一比例增加到大约5%。相比之下,估计10%的血清甘油三酯高于1000mg/dl的患者有胰腺炎病史,血清甘油三酯高于2000mg/dl和5000mg/dl的患者比例分别增加到20%和50%。

由于甘油三酯水解酶在甘油三酯浓度为500mg/dl时接近饱和后,如甘油三酯进一步产生,血清浓度会急剧上升,这一切点一直是降低甘油三酯治疗的传统“目标”,以降低胰腺炎的风险。当血清甘油三酯高于500 mg/dL时,建议使用贝特类、ω-3脂肪酸和烟酸等主要降甘油三酯药物,但应结合生活方式改变,并在纠正下文讨论的潜在继发性恶化因素后开始使用。

减重

血清甘油三酯比血清胆固醇对体重变化更敏感。仅通过热量限制减轻5%体重,已能显著降低约10%的血清甘油三酯,但这一轻度减重幅度对其他血脂参数变化影响很小,对70项仅通过饮食干预进行减重研究的荟萃分析估计,每减少1kg体重,血清甘油三酯就会降低1.5mg/dl。

任何导致减重的饮食(模式),无论其宏营养成分如何,都有助于降低血清甘油三酯。在一项随机试验中,811名超重成年人被分配到四种不同常量营养素含量的饮食(碳水化合物35-65%,脂肪20-40%,蛋白质15-25%)中的一种,在两年结束时观察到相似的体重减轻(约4公斤)和血清甘油三酯降低(12-17%)。另一项荟萃分析包括使用药物和手术减重以及改变生活方式的研究,也显示相似获益。对所有高甘油三酯血症的超重患者而言,至少减重5-10%应该是合理的。

饮食变化

热量限制被认为是高甘油三酯血症管理中最重要的一步,但多项研究试图确定最佳的宏营养成分组合,多数倾向于富含单不饱和脂肪酸的中高脂肪饮食(monounsaturated fatty acids,MUFA)。富含MUFA的饮食降低血清甘油三酯的机制尚不清楚,但可能涉及含载脂蛋白E和载脂蛋白CIII的极低密度脂蛋白颗粒(VLDL)的分泌增加,这些颗粒可更有效地从循环中清除。对2型糖尿病患者的9项随机对照试验的荟萃分析将一种等能量高碳水化合物、低饱和脂肪饮食模式与高MUFA饮食进行比较,该高脂饮食的甘油三酯更低(-19%)。对30项对照喂养研究的另一项荟萃分析比较了低脂(占总能量的18-30%)饮食与中等脂肪(占总能量的32-50%)饮食,也发现非糖尿病患者中,甘油三酯浓度降低约10mg/dl,而在糖尿病患者的甘油三酯浓度降低25mg/dl,而LDL胆固醇浓度没有差异。将碳水化合物转换为脂肪,每替代1%估计能减少甘油三酯1-2%。在代谢异常的超重患者中,相对于高脂摄入(>总能量30%),低脂饮食(占总能量12-30%)总是表现更高的甘油三酯水平。关于越来越受欢迎的低碳水化合物饮食的荟萃分析也显示可降低血甘油三酯15-22mg/dl。然而,在两项大型随机试验(the Women’s Health Initiative Dietary Modification Trial和the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) trial)中,在低脂肪饮食组中没有发现较高的血清甘油三酯。这两项研究中的低脂肪饮食组增加了水果、蔬菜和全谷物摄入量,DASH饮食中的总膳食纤维摄入量约为30g/天。简单碳水化合物, 尤其是果糖, 在高碳水化合物饮食中对血糖升高起主要作用。

如何将果糖和简单糖消耗与增加的脂肪生成和VLDL合成联系起来?此代谢途径较为复杂,包括转录因子、甾醇调节元件结合蛋白-1c和碳水化合物响应元件结合蛋白的关键作用,此内容在以往的文献中(Fructose metabolism andmetabolic disease. J Clin Invest 2018;128:545-55.doi:10.1172/JCI96702;CarbohydrateSensing Through the Transcription Factor ChREBP. Front Genet 2019;10:472.doi:10.3389/fgene.2019.00472)已有详细综述。每日摄入超过100克的果糖或添加超过总能量10%的糖会增加血清甘油三酯,而增加纤维摄入(> 20克/1000千卡)时甘油三酯浓度较低。据报道,采用地中海饮食的患者血清甘油三酯也较低,地中海饮食强调自由摄入全谷物、水果、蔬菜、坚果和橄榄油。在RCT的180名代谢综合征患者中,随机分配到地中海饮食组的总脂肪消耗量降低1.4%,饱和脂肪消耗量降低5.3%,而MUFA摄入量增加3%,纤维摄入量增加了约16克/天。血清甘油三酯减少19mg/dl,但应与体重减少2.8kg和腰围减少2cm有关。

PREDIMED(Prevencion con Dieta Mediterranea)研究还显示,在随机接受补充坚果或橄榄油的地中海饮食的患者中,高甘油三酯血症和代谢综合征的患病率降低。

总之,高甘油三酯血症患者的最佳饮食应促进减重,包括不超过50-60%的碳水化合物来源,主要包括复杂碳水化合物,如全谷物、水果和蔬菜,并富含纤维(20-30g/天)。饱和脂肪必须限制在总能量摄入的7%以下,建议增加MUFA(坚果、橄榄油)和深海ω-3多不饱和脂肪酸(油鱼)的摄入量。然而,这些一般建议需要在因FCS(家族性乳糜微粒血症)导致的严重高甘油三酯血症的患者中进行修改,这些患者需要将膳食脂肪限制在总能量摄入的10-15%以下(15-20g/天)。有限数据表明这些患者摄入中链甘油三酯是有益的,因为中链甘油三酯被的吸收和运输并未结合到乳糜微粒中。

运动锻炼

定期有氧运动不仅能促进减重和身体健康,还能显著降低餐后甘油三酯反应。对76项研究的荟萃分析表明,运动降低餐后血脂,这种效果在女性中比男性更显著,高强度间歇运动(high intensity interval exercise,HIIE)比有氧和阻力训练更显著。据估计,高强度间歇运动可改善餐后血脂15-30%,但仅在能量消耗高时,运动间隔过长则几乎没有益处。中等强度(60%最大摄氧量)运动45分钟和60分钟后,餐后甘油三酯反应分别降低31%和33%,而在运动30分钟没有降低。

一项小型随机试验表明,八周内每周五天、每次45分钟的有氧运动显著降低空腹血清甘油三酯,这与载脂蛋白CIII降低有关。因此建议每天至少进行45分钟的中等强度运动,每周五天,身体足够健康者则可进行高强度间歇运动(HIIE)。但这些建议必须根据患者的能力和动机来调整,而显然任何增加体力活动的努力都应得到鼓励。

饮酒

如前所述,在甘油三酯浓度正常的人群中,适度摄入酒精对血清甘油三酯的影响不大,但长期滥用酒精会导致显著升高。在基线时为高甘油三酯血症人群中,适度摄入酒精也会大大加重高甘油三酯血症,强烈建议此类人群完全戒酒。

药物治疗

当血清甘油三酯高于500mg/dl时,胰腺炎风险增加,大多数指南推荐用贝特类、ω-3脂肪酸或烟酸治疗来降低这种风险。然而,这些建议主要基于观察研究。对涉及40,000多名患者的七项贝特类试验的荟萃分析,与安慰剂相比未能显示胰腺炎风险降低(风险比为1.39,95%置信区间1.00-1.95)。然而,这些试验中的基线甘油三酯浓度范围为118-187mg/dl,因此没有考虑更严重的高甘油三酯血症患者的HTG-AP风险。

有趣的是,同样的荟萃分析显示,他汀类药物治疗降低胰腺炎风险(风险比为0.77,CI 0.62-0.97)。这可能与他汀类药物治疗后胆汁胆固醇浓度降低有关,而贝特类药物会增加胆汁胆固醇浓度和胆结石风险。然而,贝特类药物对严重高甘油三酯血症患者的甘油三酯降低作用可能是胰腺炎风险的更大决定因素,因此在这些情况下使用贝特类药物是合理的。ω-3脂肪酸疗法或烟酸的评估与贝特类类似,没有临床试验表明使用可降低胰腺炎风险,但前者已被证明可改善急性胰腺炎的某些结局,这可能源于其抗炎作用。然而,由于该两类药物已被证明可将血清甘油三酯降低30-50%,一般认为利用其降低HTG-AP风险是合理的。


对中度高甘油三酯血症患者进行管理

以降低ASCVD风险

如上所述,对于严重高甘油三酯血症患者,在考虑药物治疗之前,优化生活方式和纠正继发性恶化因素对于中度高甘油三酯血症患者至关重要。在最新的AHA/ACC脂质治疗指南中,关于治疗高甘油三酯血症的唯一I类推荐是让临床医生“解决和治疗生活方式因素(肥胖和代谢综合征)、继发因素(糖尿病、慢性肝肾疾病和/或肾病综合征、甲状腺功能减退),以及解决增加甘油三酯的药物因素.”( Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNAGuideline on theManagement ofBlood Cholesterol: A Report of the American CollegeofCardiology/American Heart Association Task Force on ClinicalPracticeGuidelines. Circulation 2019;139:e1082-143.)。如果血清甘油三酯在优化这些因素后仍然升高,则考虑药物治疗。高甘油三酯血症是一种“风险增强因素”,有利于他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇,从而有利影响ASCVD风险。

高甘油三酯血症作为一个独立的心血管危险因素的作用一直存在争议。新兴风险因素协作研究(EmergingRisk Factors Collaboration Study)中,是68项前瞻性研究中最大的一项,分析涉及超过300,00 0名参与者,空腹和非空腹血清甘油三酯与冠心病风险增加相关,但在调整非高密度脂蛋白胆固醇后则无相关性。有趣的是, 其他大型前瞻性研究,如哥本哈根城市心脏研究(Copenhagen City Heart Study)和妇女健康倡议研究(Women’s Health Initiative Study),已确定非空腹甘油三酯是比空腹血清甘油三酯更好的ASCVD风险指标。这些发现已将注意力转移到残余脂蛋白胆固醇在动脉粥样硬化形成中的作用。乳糜微粒和VLDL颗粒的初始水解残余物携带大量胆固醇,也容易被动脉壁吸收,导致动脉粥样硬化斑块的形成。虽然甘油三酯分子本身可能对这一过程没有贡献,但高血清甘油三酯,尤其是餐后甘油三酯,可能是残余脂蛋白胆固醇浓度升高的标志,这直接促进了动脉粥样硬化的发生。此外,孟德尔随机化研究探索了导致高或低血清甘油三酯和残余脂蛋白胆固醇浓度的遗传变异与冠心病风险的关系,也证实了这种联系。载脂蛋白A-V(脂蛋白脂酶的激活物)突变导致餐后甘油三酯和残余脂蛋白胆固醇升高者患冠心病的风险是正常人的2.2倍,而载脂蛋白C-III或血管生成素样蛋白4(ANGPTL4,脂蛋白脂酶的抑制剂,可导致餐后甘油三酯和残余脂蛋白胆固醇浓度降低)失活突变者患冠心病的风险较低。这些发现为降低甘油三酯水平的新治疗方法提供可能性,但也同时重申传统积极风险管理在患者中的重要性。减轻这种风险的药物治疗包括使用他汀类药物、贝特类药物和ω-3脂肪酸。

他汀类药物

他汀类药物治疗可降低15-30%的血清甘油三酯,更重要的是可降低高甘油三酯血症患者中增加的VLDL和其他含致动脉粥样硬化残余颗粒的载脂蛋白B。没有专门针对高甘油三酯血症患者的他汀类药物试验,但主要他汀类药物试验的亚组分析通常显示,与甘油三酯正常的患者相比,对高甘油三酯者有类似或更大的益处。鉴于大量证据证明他汀类药物在一级和二级预防中的疗效,对所有高甘油三酯血症伴ASCVD风险升高的患者起始他汀类药物治疗是合理的。

贝特类

贝特类药物诱导过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPAR-α)的表达,这是一种关键的转录因子,可增加参与脂蛋白代谢的各种蛋白质的表达,包括脂蛋白脂酶、载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-II、腺苷三磷酸结合盒转运蛋白-1(adenosine triphosphate binding cassette transporter-1)和清道夫受体B类-1(scavengerreceptor class B-type 1),它们可调节TGRL的代谢和逆转胆固醇转运。最终效果是血清甘油三酯减少30-50%,高密度脂蛋白胆固醇增加15-20%。

安慰剂对照试验显示一级和二级预防的心血管益处,但没有观察到死亡率获益。

  • 在赫尔辛基心脏研究(Helsinki Heart Study)中,非致命性心梗的相对风险降低了34%。这是一项针对4000多名非高密度脂蛋白胆固醇超过200mg/dl的中年男性(40-55岁)的一级预防试验。平均基线血清甘油三酯约为176mg/dl,非高密度脂蛋白胆固醇为242mg/dl,用吉非罗齐治疗后二者分别降低43%和14%。

  • 退伍军人事务部高密度脂蛋白胆固醇干预试验(The Veterans Affairs High-DensityLipoprotein Cholesterol Intervention Trial)也是吉非罗齐在2531名已确诊冠心病且HDL-C低于40mg/dl、LDL-C低于140mg/dl的男性中的RCT试验。吉非罗齐组的基线血清甘油三酯平均约为160mg/dl,下降31%。据报道,尽管LDL-C浓度没有变化,但非致命性心肌梗死或冠心病死亡的复合主要终点的相对风险降低22%。

  • 然而,另外两项安慰剂对照的贝特类药物试验,即苯扎贝特梗死预防研究(Bezafibrate InfarctionPrevention study)和非诺贝特干预和糖尿病事件降低(FenofibrateIntervention and Event Lowering in Diabetes,FIELD)研究,未能显示主要复合终点改善,但FIELD研究显示预先规定的总心血管事件复合次要终点显著减少,主要是由非致死性心肌梗死和血管重建术的减少引起的。此外,FIED试验发现安慰剂组在研究结束时他汀类药物的使用增加,这可能会影响结果。

他汀类和贝特类联合用药

控制糖尿病心血管风险行动(The Actionto Control Cardiovascular Risk in Diabetes,ACCORD)通过将5518名接受辛伐他汀背景治疗的2型糖尿病患者随机分配到非诺贝特或安慰剂组,探讨了他汀类药物和贝特类药物联合治疗对降低ASCVD的获益。两组之间致命或非致命心血管事件的主要复合终点没有差异(危险比为0.92、CI 0.79-1.08)。然而,只有17%的参与者患有致动脉粥样硬化性血脂异常(血清甘油三酯> 204mg/dl,HDL-C< 34mg/dl),在常规临床实践中,只有此类血脂异常将促使使用贝特类药物进行治疗。而在这个亚组中,相对风险显著降低31%,绝对风险降低近5%。对其他贝特类药物试验的亚组分析也一致显示对高甘油三酯血症伴低HDL-C患者有获益。对涉及45,000多名患者的18项贝特类药物试验的大型荟萃分析显示,主要心血管事件的相对风险降低10%(P =0.048),冠状动脉事件降低了13%(P < 0.001),但对中风、心血管死亡率或所有原因死亡率没有影响。

在记录了较高的平均基础甘油三酯浓度的试验中,观察到更大的影响。一项对8982名急性冠状动脉综合征患者的登记研究显示,与他汀类药物单一治疗相比,他汀类药物-贝特类药物联合治疗的患者主要心血管事件的30天发生率较低。此外,小型机制研究表明,贝特类药物有效降低了残余脂蛋白胆固醇浓度,即使与他汀类药物相比也是如此。所有这些观察表明,考虑将贝特类药物与他汀类药物联合治疗,用于血清甘油三酯升高和HDL-C降低的高危患者中是合理的。

他汀类药物和贝特类药物的联合治疗与单一药物治疗相比,显著增加了肌炎的风险。这是由于贝特类药物(尤其是吉非罗齐)抑制他汀类药物的糖醛酸化化,从而增加他汀类药物浓度。在一项对超过250,000名接受降脂治疗的患者进行的回顾性研究中,他汀类药物单药治疗的横纹肌溶解发生率为0.44/10,000人/年,贝特类药物单药治疗的横纹肌溶解发生率为2.82/10,000人/年,联合治疗的横纹肌溶解发生率为5.98/10,000人/年。与他汀类药物-非诺贝特联合治疗相比,吉非罗齐联合治疗的横纹肌溶解风险高15-20倍,因此联合治疗时非诺贝特应为优选。与这两种药物作为单一疗法相比,这种联合治疗的安全性和有效性需要在致动脉粥样硬化血脂异常患者中进行研究,然后在临床上常规采用比较合理。一项新开发的PPAR-α激活剂pemafibrate正在针对超过10000名2型糖尿病患者的RCT中进行研究,这些患者接受中-高强度他汀类药物治疗,血清甘油三酸酯为200-499 mg / dL,HDL胆固醇不超过 40 mg / dL。该研究结果可能有助于确定他汀-贝特类药物联合治疗在致动脉粥样硬化血脂异常中的作用。

ω-3脂肪酸

海洋长链ω-3多不饱和脂肪酸、二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸(EPA)通过多种机制降低VLDL合成,包括脂肪酸β氧化增加、肝脏脂肪生成减少和细胞内载脂蛋白B降解增加,从而有效降低血清甘油三酯。ω-3脂肪酸还增强脂蛋白脂酶介导的甘油三酯清除。

根据基线甘油三酯浓度, 治疗性施用2-4 g二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸(EPA)可降低血清甘油三酯30-50%。据报道,使用二十二碳六烯酸但不加用二十碳五烯酸(EPA)可使LDL-C同时轻度增加约7mg/dl,其临床意义尚不清楚。这种升高取决于基线血清甘油三酯浓度。许多观察研究表明,经常食用鱼可以降低冠心病的风险,但是二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸(EPA)的治疗试验结果并不一致。

在日本环保局脂质干预研究(Japan EPALipid Intervention Study,JELIS)中,对18 000多名无冠心病的患者进行了1.8mg/d二十碳五烯酸(EPA)补充的开放性试验,在基线低强度他汀类药物治疗中,主要冠状动脉事件减少了19%,甘油三酯升高的患者受益更大。然而,致命或非致命性心肌梗死没有减少,前述阳性结果主要是由于不稳定型心绞痛住院人数减少。

一项名为“GISSI预防(GISSIPrevenzione)”的二级预防试验对11,000多名近期心肌梗死患者进行治疗,使用1克ω-3多不饱和脂肪酸(二十碳五烯酸(EPA)与二十二碳六烯酸的比例为1:2)也显示出显著获益,冠心病死亡率降低17%。然而,这是一项非盲性试验,其中甘油三酯的降低非常小,冠心病事件减少主要是由心脏性猝死而不是动脉粥样硬化血栓事件驱动的。

其他试验使用1克或更少的ω-3多不饱和脂肪酸,并没有显示出对一级或二级预防的任何临床获益。对涉及77 000多名患者的10项试验的大型荟萃分析也显示出与致命或非致命冠心病或其他血管事件没有关联。

然而,最近对8179名血清甘油三酯浓度为135-499mg/dl的高危患者进行的降血脂试验显示,主要复合终点风险降低25%,冠心病死亡风险降低20%。所有患者都接受基线他汀类药物治疗,并被随机分配接受每天4g二十碳五烯酸(EPA)乙酯或安慰剂。与以前的其他ω-3脂肪酸试验相比,本次试验中观察到的显著获益是否与药物剂量或配方或基线患者血脂异常有关尚不清楚。一项使用4g/天ω-3游离脂肪酸(二十二碳六烯酸加二十碳五烯酸(EPA))的类似试验(试验名称STRENGTH)最近因无效而停止,表明二十碳五烯酸(EPA)在降低ASCVD风险方面的优势。目前已经注意到二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸(EPA)的生物效应的差异,包括对心脏代谢风险因素的不同影响。虽然二十二碳六烯酸的给药与LDL-C浓度的轻微增加有关,但同时与LDL颗粒增加以及HDL浓度增加也有关。REDUCEIT和STRENGTH之间的试验结果不一致的原因尚不清楚。现有数据支持在中度高甘油三酯血症的高危患者(年龄> 45岁且已确诊ASCVD或年龄>50岁且至少有一个其他主要危险因素)的他汀类药物治疗中加入4g/d的二十碳五烯酸(EPA)。

烟酸

众所周知,烟酸可以降低血清甘油三酯,增加HDL-C浓度,并降低LDL-C浓度。尽管有这些有利的脂质作用,但两项大型临床试验没有显示出任何获益,并且这种药物在他汀类药物治疗中对血脂控制良好的患者的额外风险降低几乎没有作用。


新治疗方法

载脂蛋白C-III和血管生成素样蛋白3/4(ANGPTL 3/4.)可以抑制脂蛋白脂酶;最近,人们开始设法降低这些调节蛋白的活性来增加脂蛋白脂酶介导的TGRL清除率。

  • Volanesorsen是一种抑制载脂蛋白C-III的反义寡核苷酸,已在二期试验中显示,它以剂量依赖的方式将载脂蛋白C-III的浓度降低了40-80%,将血清甘油三酯的浓度降低31-71%。有趣的是,这种药物还将缺乏脂蛋白脂酶的FCS患者的血清甘油三酯降低了56-86%,这表明它也有助于通过脂蛋白脂酶非依赖性途径清除TGRL。已经对有高甘油三酯血症的FCS和非FCS患者进行了三期试验。由于有血小板减少风险,美国食品和药物管理局(FDA)没有批准volanesorsen用于临床,但它在欧洲被批准用于基因诊断确认的FCS患者。

  • 目前已经开发这种药物的n-乙酰半乳糖胺缀合版本(n-acetyl galactosamineconjugated version),并显示出在健康志愿者中显著降低甘油三酯浓度。

  • 还开发出血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)的单克隆抗体(evinacumab)和反义寡核苷酸,正准备临床试验。

  • 通过腺相关病毒载体(alipogene tiparvovec,Glybera)进行的脂蛋白脂酶缺乏症的基因治疗也显示出对降低FCS患者的甘油三酯有效。它在欧洲被批准用于临床,但由于商业原因不再提供。


相关指南和流程

各种国际协会已经发布高甘油三酯血症的评估和管理指南,包括:

  • 美国内分泌学会指南(中文译文见公众号内链接:指南共识 l 高甘油三酯血症的评估和治疗:2012美国内分泌学会临床实践指南(全文)**

  • 美国心脏学会AHA/美国心血管学会ACC(2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on theManagement of Blood Cholesterol: A Report of the AmericanCollegeofCardiology/American Heart Association Task Force on ClinicalPractice Guidelines. Circulation 2019;139:e1082-143.)

  • 欧洲心脏病学会ESC/欧洲动脉粥样硬化学会EAS(ESC Scientific Document Group. 2016 ESC/EAS Guidelinesfor the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37:2999-3058. doi:10.1093/eurheartj/ehw272)

后两个指南作为血脂异常伴ASCVD风险管理的更广泛指南的一部分。所有三个指南最一致的特点是强调纠正所有高甘油三酯血症患者的继发因素。生活方式干预的重要性得到强调,欧洲指南列出的每种干预的获益中,减少超重和减少酒精摄入名列前茅。然而,中度和重度高甘油三酯血症的分类存在一些差异,如前述表1所示。因此,开始药物治疗以降低胰腺炎风险的甘油三酯阈值浓度也不同:

  • AHA/ACC指南中为500mg/dl;

  • ESC/EAS指南中为10mmol/L(880mg/dl);

  • 内分泌学会指南中为1000mg/dl;

然而,欧洲指南承认,即使血清甘油三酯在5-10mmol/L(440-880mg/dl)的患者也有患胰腺炎的风险。这三个小组都推荐贝特类(最好是非诺贝特)和ω-3脂肪酸,而烟酸也包括在ESC/EAS指南中,以降低严重的高甘油三酯血症和胰腺炎风险。所有关于降低ASCVD风险的指南也一致推荐他汀类药物治疗,尤其是中度高甘油三酯血症患者。

 表1 高甘油三酯血症分类

图2概述根据上述这些指南对高甘油三酯血症患者建议的逐步治疗流程,有修改。重复检测的时间间隔仅是建议,并非指南所描述。采用AHA/ACC阈值500 mg/dL作为切点用于推荐预防胰腺炎的药物治疗。

图2 高甘油三酯血症患者逐步治疗的建议流程图

ASCVD =动脉粥样硬化性心血管疾病;EPA =二十碳五烯酸(EPA);w-3FA=ω-3脂肪酸

回到最初的病例

BOX 1: 临床病例

一名46岁女性,近期被诊断为2型糖尿病,因严重腹痛、恶心和呕吐入院。腹部成像和升高的血清脂肪酶浓度证实急性胰腺炎诊断。就诊时,其血糖为306mg/dl(相当于17mmol/L),血清甘油三酯为1850mg/dl(150mg/dl相当于1.7mmol/L)。两个月前,她的空腹血糖为155mg/dl(相当于8.6mmol/L),血红蛋白A1c为7.6%,曾接受二甲双胍单药治疗。她还接受更年期症状的激素替代治疗和中等强度的他汀类药物治疗,用于动脉粥样硬化性心血管疾病的一级预防。患者全身性肥胖,体重指数为35;病史记录显示,血清甘油三酯浓度在265-440mg/dl之间,但一些指标是在非空腹状态下获得的。其家族史对高胆固醇血症和早发冠心病有重要意义,但对胰腺炎或严重的高甘油三酯血症没有提示。

从高甘油三酯血症的原因和治疗的讨论,需要重新考虑在上述BOX1的常见临床环境中选择更优的治疗方法。

  • 在没有胰腺炎其他原因的情况下,血清甘油三酯浓度接近2000mg/dl,已经提示患者急性胰腺炎是由于高甘油三酯血症。

  • 她的临床特征也提示潜在的家族性混合性高脂血症(高胆固醇血症和冠心病家族史),近期导致胰腺炎的血清甘油三酯显著升高可能继发于未控制的糖尿病和口服雌激素治疗。

  • 基因检测可能没有临床价值,因为这不是单基因疾病,但可能有杂合子缺陷或脂蛋白脂酶或相关基因的微小变异。通常不建议对高甘油三酯血症患者常规进行基因检测,除非强烈怀疑患有FCS。

  • 该患者考虑到伴随的高血糖,其严重高甘油三酯血症的最佳治疗选择是静脉注射胰岛素。患者应随后过渡到皮下胰岛素,继续胰岛素治疗,以良好控制糖尿病。良好的血糖控制和将口服雌激素改为透皮雌激素将有助于降低血清甘油三酯。

  • 患者还应该接受详细的饮食治疗指导,包括限制热量摄入,减少单糖和饱和脂肪的摄入,增加单不饱和和多不饱和脂肪源以及膳食纤维摄入。极低碳水化合物饮食也可能是有益的,但需要同时限制饱和脂肪的摄入,这在临床实践中通常是困难的,因此不太推荐极低碳水化合物饮食。

  • 他汀类药物治疗应继续作为ASCVD的一级预防。通过充分控制继发因素,将血清甘油三酯维持在500mg/dl以下应该可以避免胰腺炎的进一步发作。只有在优化饮食和控制糖尿病后,血清甘油三酯仍高于该阈值时,才应考虑其他降甘油三酯治疗,如贝特类药物或ω-3脂肪酸。有限的数据支持该患者增加这些治疗以降低ASCVD风险。


未来需要研究的问题

  • 餐后血清甘油三酯浓度用于诊断高甘油三酯血症,这是否有助于识别胰腺炎和ASCVD风险增加的患者?

  • 对于没有糖尿病的急性高甘油三酯血症性胰腺炎患者,静脉注射胰岛素或治疗性血浆置换(TPE)是否有任何益处?

  • 他汀类药物治疗中添加贝特类或ω-3脂肪酸(二十二碳六烯酸+二十碳五烯酸EPA)是否能降低高甘油三酯血症患者发生ASCVD的风险?

  • 针对载脂蛋白C-III和ANGPTL3/4的新治疗方法是否有助于降低他汀类药物治疗后ASCVD的残余风险?


内分泌代谢病疾病 @CK医学科普

内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普

内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普

    转藏 分享 献花(0

    0条评论

    发表

    请遵守用户 评论公约

    类似文章 更多