【新智元导读】「困扰50年的蛋白质折叠问题被AI解决了！」DeepMind的深度学习算法AlphaFold，为AI生物医药领域的发展带来了巨大想象空间。近日，另一个领域内冠军AccutarBio，宣布完成近亿美元融资，依图科技、春华资本、鼎晖资本、IDG参与了此轮投资。AccutarBio致力于癌症靶向药物的研发，人工智能正带领我们拓宽着科学的边界。「这将改变一切」。几天前，谷歌旗下公司DeepMind推出的深度学习算法AlphaFold，夺冠蛋白质3D结构预测比赛，业界为此兴奋不已。  这个壮举同时宣告了两件事：困扰生物界50年的蛋白质折叠难题被破解了；生物制药或将成为AI最新的疆域。 近期，一家AI制药公司再度「破圈」走进大众视野：AccutarBio宣布完成近亿美金的新一轮融资，由依图科技、春华资本、鼎晖投资、IDG资本联合投资。 作为AccutarBio的A轮领投方，IDG资本合伙人周全对AccutarBio的评价说：「AccutarBio公司拥有着业界最强的AI+制药的综合团队，开发了业内领先的全套临床前AI解决方案，并有多个药物开发管线将于明年进入临床试验，成功地打通了从人工智能药物设计到临床候选分子的全路径。」 与AlphaFold类似，AccutarBio也是一个关键比赛的冠军缔造者——激酶抑制剂类药物亲和力预测挑战赛（DREAM Challenge），这是生物医药领域最具影响力的开放数据建模旗舰竞赛，对药物研发更具直接指导意义。  但又与AlphaFold略不同，在蛋白质结构预测领域取得突破性胜利的AlphaFold，距离将技术真正落地到临床还需时日，而AccutarBio发力于端对端药物研发，已经深入在候选药物从IND（临床试验审批）申报到临床实验阶段。 可以说，其成果距离造福人类更近。 成立于2015年的AccutarBio正致力于各类癌症靶向药物的研发，特别是针对前列腺癌和乳腺癌的药物，已列入2021年临床实验计划。 费时、烧钱、失败率高，靶点药物筛到底有多难？ 在电影《别告诉她》中，祖母得了四期肺癌，只能活三个月。绝望之余，全家人都决定「撒谎」，不把诊断结果告诉她。  的确，今天是个「谈癌色变」的时代，根据《美国医学会杂志》子刊JAMA Oncology发布的数据，2017年，全球新发癌症病例2450万，癌症死亡病例960万。 尽管外科手术、放疗、化疗等常规疗法已取得了突破，但人们对于多数癌症仍然缺乏有效的治疗手段。 癌症的根源在于基因突变。基因突变会影响蛋白质的功能，异变的蛋白质让细胞变得异常，导致癌症。  这些肿瘤细胞内部结构的异常点就是所谓的致癌靶点，设计专门针对这些靶点的治疗药物，进入体内与致癌靶点结合，杀死肿瘤细胞而不影响周围的正常组织细胞。  药物和靶点的结合就像钥匙和锁孔的关系，有效的药物像一把专为靶向蛋白配置的钥匙。 寻找靶点有多难？ 近几年，生物科学领域蛋白质晶体结构数据已经超过10万量级，已经可以解释相当一部分病症的靶点。但数据显示，肿瘤的靶向药物有数百种之多，即使只是两两组合，组合也多达数千种之多；有时，患者还可能同时使用数种药物才能抑制肿瘤转移。 所以，目前最制约抗癌药物研发的难点，是药物筛选。  根据塔夫特药物发展研究中心的数据，一款新药的面市从药物发现到获得FDA批准平均大约需要97个月。而对于专利一般只有17年有效期的药企来说，往往需要数十年的时间进行研发。 像罗氏、默克之类的大型制药公司中，会创建化合物库，里面包含几十万到上百万小分子。当确定一个靶点后，这个小分子库就成了寻找「钥匙」的地方，虽然范围大大缩小，但这个过程仍会花费相当长的时间。  德勤的数据显示，自2010年以来，12家主要制药公司的获批药物开发成本已经增加了33％，至约每年16亿美元。 在2015年，FDA报告了60种获批药物，每种获批药物的研发成本平均高达6.98亿美元，并且有将近420亿美元用在了失败药物研发上。 费时、烧钱、失败率高，是靶点药物筛选不得不面对的「痛点」。 AI射中「靶心」，大幅降低研发周期 2018年，DeepMind的AlphaGo就在蛋白质3D结构预测比赛上一战成名，这种支持人工智能的机器学习方法，为改善医疗保健系统和服务提供了希望。  但这对真正的制药来说，还比较遥远。 从药物开发的角度来说，同年的另一项比赛——激酶抑制剂类药物亲和力预测挑战赛（DREAM Challenge）上，其实对端对端的药物研发有着更为直接的指导意义。 在此次挑战赛中，摘得冠军的是AccutarBio（Accutar Biotechnology）。 团队成功地运用了当年研发的药物和靶点结合的3D构象预测及结合强度的定量预测模型，并基于此思路解决制药领域中关于先导药物的发现、优化和提高靶点选择度等核心问题，取得了各个主要技术指标包括皮尔森(Pearson)和斯皮尔曼(Spearman)相关性系数、F1分数(F1-Measure)、平均ROC曲线下面积(AUC)第一名的成绩。 将人工智能与生物医药相结合，并不是一件容易的事。 AccutarBio是全球第一个把图卷积神经网络（Graph Convolution Neural Networw）的网络结构用于药物化学性质预测的团队。团队提出的针对药物化学的深度神经网络 （Accutar Chemi-Net）比传统方法在预测准确率上显著提高。 说到AccutarBio团队，就不得不提创始人范捷。 范捷博士毕业于美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心，著名结构生物学家、西湖大学校长施一公教授曾在同一实验室任博士后研究员。范捷的博士后导师Gunter Blobel则是1999年诺贝尔奖获得者、信号肽学说的创立者。 高中时就拿过国际生物学奥林匹克竞赛银奖的范捷博士，还是依图科技两位创始人朱珑和林晨曦的高中同班同学。  范捷通过实验发现，可以通过计算的形式解决药物筛选的耗时难题，药物筛选耗费的时间有可能从数年降低至几月、几天甚至几个小时。 这就相当于药物筛选被提升到了「光速」。 而且，从寻找靶点、筛选和优化先导化合物，到临床试验，在药物研发的许多环节中，AI技术都可以很好地体现它的价值。 首先，利用深度学习技术做虚拟筛选，就可以「抛弃」难建立的小分子库，用AI虚拟化合物库可以包含上千万种化合物，通过计算大大提高筛选效率。 其次，在筛选出先导化合物后，AI能够对先导化合物进行结构优化。这在传统药物研发过程中也很重要，优化构效关系，改进分子缺陷。 最后，药物的临床试验阶段。AI能够很好地分析和发掘受试者个体化的数据，以更好地帮助进行药效评估。不仅如此，个体化数据还可以反向指导AI，例如，一个药物可能只对10%的病人奏效，AI就会将其纳入学习范围。 过去的一年里，AccutarBio已经完成了基于十几万晶体学数据的算法平台，预测与靶点结合的化合物的预测，进行先导化合物的筛选，进而人工合成该化合物。 AccutarBio 的药物与靶点蛋白的结合模式预测（docking），就是还原钥匙配锁的过程，准确度和速度上都较行业有显著提升。 在AI+药物研发领域，产业界最为关注的莫过于平台推荐的药物能否经得住临床前和临床多轮研究的考验，并最终通过审批上市。 成立至今，AccutarBio已与多家世界领先药企建立合作关系，在新药临床前研究各个核心步骤中提供最优方案，并帮助多个靶点药物实现从靶点到临床候选分子端到端的输出，将传统3-5年才能完成的药物研发时间缩短到1年。  英伟达、英特尔纷纷布局AI制药，意味着什么？ 意味着一个新的大势。 美国的国际互联网公司如「微软」、「谷歌」自然早就嗅到了味道，开始布局AI在癌症方面的研究。 如微软早在2019年就与杰克森实验室（Jackson Laboratory，JAX）合作，利用实验室开发的「临床知识库（Clinical Knowledgebase，CKB）」来储存、分类和基因组数据，以求更有效地分享临床试验和治疗方案的信息。  而谷歌自然也不落后，在今年年初谷歌公布的一项研究结果显示「人工智能在乳腺癌检测方面的准确率做的比人类医生更高」。 在实践中，谷歌的研究发现，与人类医生相比，人工智能不仅准确率更高，而所需的信息也更少——有时仅依靠X射线图，就可以完成诊断。 在一个可期的未来中，全球数百万的患有乳腺癌的女性都能及时地发现乳腺癌并提早治疗。 除了互联网软件公司，各大硬件厂商也纷纷加入这一技术应用的大潮流，如「英伟达」和「英特尔」等公司。 英伟达作为全球第一的GPU厂商，也拿出了自己的看家本领，在图像识别上下足了功夫。 为了帮助缓解泌尿病理学家的压力，减少工作量，统一分级，英伟达提出了一个基于深度学习的解决方案，用于检测前列腺癌并进行分级。 据英伟达官方称，该算法的准确率在0.997和0.999之间，与人类病理学家的准确率水平0.96相当。 而对AccutarBio从天使轮至今持续加码的投资方依图科技，其自身也是人工智能技术赋能医疗的先行者。 如今，人工智能领域已经多元化，许多公司的业务也纷纷向其他领域发展，或战略投资更早期的初创公司，这或许会成为接下来AI领域的一个新趋势。 |
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