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血栓后综合征是指诊断DVT 3-6个月后出现的持续性症状，慢性静脉功能不全的体征，发生在30%的接受抗凝治疗的DVT患者。血栓后综合征会引起残疾、功能丧失，减少工作时间，增加医疗健康开支，尤其是下肢皮肤静脉溃疡（通常是内踝周围）。血栓后综合征的病理生理学包括静脉流出道持续梗阻、静脉瓣膜损害和功能不全、静脉高压和静脉壁炎症。局部炎症联合静脉高压会产生毛细血管渗漏、慢性腿部不适、水肿、色素沉着，并经常出现溃疡。血栓后综合征的皮温升高、红斑和水肿可能类似蜂窝织炎，但通常不发烧。慢性静脉功能不全的征象，如静脉曲张和色素沉着，支持血栓后综合征的诊断。与血栓后综合征相关的因素包括髂股DVT、同侧复发性DVT、抗凝治疗1个月后症状持续、高BMI、高龄和抗凝不足，最常见的原因是药物依从性不良或在DVT诊断后的前3个月未能达到一致的治疗性INR。基于DVT后3至6个月持续出现的慢性静脉功能不全症状或体征，且无复发血栓形成的标准，作为血栓后综合征的诊断依据。无论是基于导管的治疗，加压袜，还是延长抗凝治疗时间都不能降低血栓后综合征的风险。DVT诊断后使用加压袜可能有助于缓解血栓后综合征的症状。下肢DVT的管理包括两个阶段：急性期，是指诊断后的前3至6个月，以及慢性期，是指6个月后（Box）。当诊断和临床高度怀疑DVT时，应立即开始抗凝治疗。抗凝治疗旨在降低肺栓塞（PE）的死亡率、血栓增长以及减少复发和血栓后综合征的发病率。VTE初始治疗选项包括立即给予直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulant，DOAC）（利伐沙班和阿哌沙班）治疗，最初肠外抗凝然后进行DOAC，或最初肠外抗凝重叠华法林至少5天，直至相隔24小时的两次INR超过2.0（表2）。LMWH通常用于肠外抗凝，但是当需要快速终止抗凝的作用时，例如接受基于导管治疗的DVT的患者，可以优选普通肝素。基于证据的临床实践指南推荐，对于大部分非-癌-相关DVT应优先选用DOAC（表3）。对于负担不起DOAC的患者，建议采用最初肠外抗凝重叠华法林的方案，特别是当花费可能降低药物依从性时。在随机试验的荟萃分析中，DOAC与华法林相比显示首次复发VTE或VTE相关死亡的非劣效性（2.0% vs 2.2%；绝对差异，-0.2%；P=0.21）。然而，DOAC与较低的大出血率（1.1% vs 1.8%；绝对差异，-0.7%；P=.002），颅内出血（0.1% vs 0.3%；绝对差异，-0.2%；P=.001）和致死性出血（0.1% vs 0.2%；绝对差异，-0.1%；P=.02）有关。DOAC起效快，药代动力学更易预测，并且不需要常规实验室监测和调整剂量。在选择用于DVT管理的抗血栓形成策略时，花费是很重要的。对于许多患者来说，DOAC的自付费用超过了华法林。尽管使用达比加群和依度沙班时需要肠外抗凝剂进行短期的初始治疗，但利伐沙班和阿哌沙班可以在没有肠外抗凝的情况下开始使用，方法是先从较高的初始剂量开始，然后过渡为较低的维持剂量。DOAC之间的间接比较显示，所有DOAC的复发性VTE或VTE相关死亡率无差异。选择哪一种DOAC应该考虑患者合并症（例如慢性肾病，首选阿哌沙班，因为其较少依赖肾脏清除率），不良反应的可能性，花费和患者偏好（每日一次 vs 每日两次口服）（表4）。在抗磷脂抗体患者中，华法林与DOAC相比血栓栓塞事件发生率较低。在一项针对120名抗磷脂综合征高危患者（3种不同抗磷脂抗体[即狼疮抗凝物，抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白-1抗体]阳性并有血栓形成史）的研究中，与华法林（n=61）相比，每日一次每次20mg利伐沙班（n=59）与较高的血栓栓塞事件，大出血和血管死亡风险相关（19.0% vs 3.0%；P=0.01）。总体来看，诊断VTE的患者中癌症占18%。LMWH 是癌症-相关 VTE 的标准治疗方案。在一项纳入了900例活动癌和急性症状性 VTE的随机临床试验中，为期六个月使用治疗剂量LMWH与华法林相比并未显著降低 VTE 的复发率（6.9% vs 10.0%）或大出血率（2.7% vs 2.4%），但是与较低的临床意义非-大出血率有关（10.9% vs 15.3%）。然而，与华法林和 DOAC 相比，每天注射药物与较低的依从性和过早终止治疗有关。DOAC vs LMWH 的癌症相关 VTE 的随机试验显示在预防 VTE 复发方面，二者疗效没有显著性差异。在HOKUSAI VTE Cancer 随机试验中纳入了1050例患者，在预防 VTE 复发方面依度沙班不次于 LMWH（7.9% vs 11.3%; absolute difference, −3.4%; P = 0.09），但是大出血的风险更高（6.9%vs 4.0%; absolute difference, 2.9%; P = 0.04），主要胃肠癌患者的胃肠道事件（60.6%）。在 SELECT-D 试验中，随机纳入了203例 VTE 合并癌症的患者，利伐沙班与 LMWH 相比与较低的 VTE 复发率有关（4.0% vs 11.0%; absolute difference, −7%），大出血没有差异（6.0% vs 4.0%; absolute difference, 2%），临床意义非-大出血比例更高（13% vs 4%; absolute difference, 9%）。另外，CARAVAGGIO试验纳入了1170例VTE 患者，在预防 VTE 方面阿哌沙班不次于 LMWH（5.6% vs 7.9%），在578例恶性肿瘤的患者中未增加大出血的风险（3.8% vs 4.0%; absolute difference,−0.2%; P = 0.60）。基于这些发现，在管理癌症-相关 VTE 时，DOAC 是 LMWH 的替代治疗方案，特别是无胃肠道癌的患者（表4）。支持再灌注治疗的证据是有限的，包括导管内直接给予溶栓药物和血栓抽吸或浸解（maceration），伴或不伴支架治疗。一项纳入了6项随机临床试验的荟萃分析，共1481例患者的数据，显示基于导管的治疗与降低血栓后综合征的发生率无关（45.5% vs 49.8%; absolute difference, −4.3%; P = 0.31），与大出血风险有关（未达显著性）（4.8% vs 2.5%; absolute difference, 2.3%; P = 0.05）。ATTRACT 试验随机纳入了692例急性髂股或股静脉 DVT 的患者，分别接受了单独抗凝（根据指南给予LMWH 或普通肝素，随后长期抗凝治疗）或抗凝治疗联合基于导管的治疗。基于导管的治疗并未降低血栓后综合征（采用血栓后综合征的 Villalta 评分进行评价，这是对不同严重程度血栓后综合征进行分类的特殊评分系统；范围，0-33分；5-9分，轻度；10-14分，中度；>=15分，严重）（基于导管治疗组，47%；单独抗凝组，48%。absolute difference,−1%; P = 0.56），但是显著增加大出血的风险（1.7% vs 0.3%;absolute difference, 1.4%; P = 0.049）。采用导管-直接溶栓治疗的患者，中-严重血栓后综合征的发生率较低（基于导管治疗组为18%，对照组为24%；absolute difference, −6%; P = 0.04），但是两组的生活质量没有差异。采用基于导管治疗方案的急性下肢 DVT 患者的症状严重或为威胁-肢体的疾病，并且为低出血风险者，这个手术也是在富有经验的中心进行的。基于证据的临床实践指南推荐大部分 DVT 患者（充分的家庭支持和易于管理的症状，并且能够负担得起 DOAC）可以在门诊采用基于 DOAC 的治疗方案。完整的口服方案包括利伐沙班15mg，每天两次，共21天，随后改为20mg 每天一次；或阿哌沙班10mg，每天两次，共7天，随后改为5mg 每天两次。如果选择华法林，患者可以在门诊开始华法林治疗，同时给予肠外抗凝治疗直到 INR 稳定在2-3。对于癌症患者或合并明显或严重症状的 DVT，常常需要住院治疗。一项纳入了孤立小腿 DVT 的低风险患者的随机试验，采取为期6周的 LMWH 治疗，与不治疗组相比，42天时并未发现 LMWH 降低不良结局，包括小腿 DVT 向近端静脉延伸、对侧近端 DVT 和症状性肺栓塞（3% vs 5%; absolutedifference, −2%, P = 0.54）。不过，LMWH 增加了出血的风险（4% vs 0%; absolute difference, 4%; P = 0.025）。相反，一项荟萃分析发现，与未治疗相比，抗凝与降低 VTE 复发有关（6.5% vs 12.0% ;absolute difference, −5.5%），未增加大出血的风险（0.4% vs 0.7%; absolute difference, −0.3%）。国际指南推荐孤立性性小腿 DVT 和严重症状或存在向近端静脉延伸危险因素（比如，住院患者，VTE 病史的患者，癌症患者）的患者，给予为期3个月的抗凝治疗。对于低风险的患者，开始的时候可以不给予抗凝并采用静脉超声随访，或给予短期抗凝治疗（即，3个月）（图1）。对于近端 DVT 和抗凝禁忌或接受抗凝治疗仍然 PE 者，可以考虑使用可回收下腔静脉（inferior vena cava，IVC）滤器。尽管在IVC 滤器植入的第一个月比没有植入者的 PE 风险更低（1.9% vs 4.6%; absolute difference, −2.7%），但是第1年后接受 IVC 滤器植入者DVT 的风险比没有植入者更高（4.7% vs 2.7%; absolute difference, 2%）。应该尽快抗凝治疗，并移除滤器。随着时间，IVC 滤器的并发症逐渐增加，包括撑杆断裂（strut fracture）（滤网支撑金属结构的断裂）和栓塞，移动和翘起，IVC和周围结构的穿孔，和血栓形成。经过3到6个月的急性期治疗后，对于高危VTE患者延长二级预防持续时间的目标是预防VTE复发。然而，抗凝的最佳持续时间仍不清楚，部分原因是由于VTE复发的长期风险并不确定。复发的风险必须能够抵消出血的风险。直到最近，大多数指南将DVT归类为“诱发（provoked）”的事件，意思是具有可识别的诱因（如大手术或创伤），以及“无缘无故（unprovoked）”的事件，意思是没有可识别的致病因素，并建议延长“无缘无故”VTE患者的治疗时间。然而，“诱发”VTE的定义可能不明确，且具有长期易感因素的患者复发风险较高。欧洲心脏病学会指南不再建议使用术语“诱发”和“无缘无故”。相反，这些指南建议评估患者的长期复发风险（如果在3个月后停止抗凝治疗），只有估计复发风险低于3%/年者才应接受限定时间的治疗（图1）。在临床实践中，这意味着大多数VTE患者需要延长时间的治疗。在延长治疗时间的随机试验中，阿哌沙班、利伐沙班和达比加群均被证明能够安全有效地降低VTE复发。有研究探讨过低剂量阿司匹林作为延长治疗时间的替代药物（VTE复发率：低剂量阿司匹林组为7.5%/y，安慰剂组为5.1%/y；P=0.007）。最近的荟萃分析表明，当给予延长持续时间的二级预防时，DOAC与较低的VTE复发率相关（DOACs为1.6%，阿司匹林或安慰剂为6.3%）。这篇综述有一些局限性。首先，没有对每个讨论的子类别进行单独的系统文献检索。因此，一些相关研究可能被遗漏。第二，指南推荐的意见受到证据质量和可用性的限制，有时还依赖于专家意见。第三，关于危险因素和流行病学的一些证据最近没有得到更新。总的来说，在这篇综述中7.0%的参考文献已经超过了10年。对VTE危险因素的进一步认识和抗凝技术的进步，促进了DVT患者的临床评估和治疗。直接口服抗凝剂的疗效不次于华法林，且出血率较低，但成本限制了某些患者的使用。JAMA. 2020 Nov 3;324(17):1765-1776. doi: 10.1001/jama.2020.17272.Diagnosis and Treatment of Lower Extremity Venous Thromboembolism: A Review
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