华哥论事公众号，之前汇总和小结了晚期肺癌的治疗方案和前沿动态，阅读者众，纷纷留言，表示很受益。全世界三分之一的烟民在中国，全世界三分之一的肺癌在中国。详见：今天来说说肝癌。全球近一半肝癌在中国，堪称具有“中国特色”，被称“中国癌”，是中国发病率最高的五癌之一，究其原因，与中国乙肝病毒肆虐，以及特殊的餐桌酒文化密切相关。在湖北老家，村里红白喜事，全村人庆贺，流水席场面热闹，大碗菜一碗一碗地上桌，替换掉上一碗，无论吃完没吃完。 全村男女老少，大人小孩，围坐在大桌边，争抢吃席，没有公筷，也没有菜食分盆，共一大碗，你夹一块，我抢一口。 把筷子嘴里吮吸干净，又伸去大菜碗，小勺子喂进嘴里，舔食完毕，又到大菜碗里去挖洗，互换唾液效果极佳。 一人乙肝，大家都吃进了乙肝病毒，能否扛得住而不患乙肝？全靠各人造化。 数千万计的乙肝病毒携带者，让中国每年新发肝癌五十万人，中国肝癌三步曲：乙肝、肝硬化、肝癌。 在初次确诊的肝癌患者中，仅有20%可以通过手术进行根治，近80%患者一经发现，就属于晚期，难以治愈。肝癌是一种预后非常差的侵袭性肿瘤，在疾病早期，通常没有典型的症状，一旦出现疼痛感，基本上就发展到晚期。 2017年以前，肝癌曾创下十年没有新药问世的记录：肝癌治疗十年止步不前，几乎毫无进展。 肉瘤更惨，恶性肉瘤是四十年没有一线用药的更新，好不容易等到了奥拉单抗，二期临床效果极佳，孤儿药身份，提前销售，引入肉瘤一线，不料补做的三期临床大败，两年不到时间，还没引来中国，便全球匆匆撤市，肉瘤治疗，一下子，又恢复到四十年前的阿霉素一线方案。 2007到2017的十年中，肝癌唯一获批的靶向药，是多吉美（索拉非尼），III期临床数据显示，客观缓解率2%，差强人意。后来又有linifanib、舒尼替尼和布立布尼等，均以失败告终。 中国肝癌防治形势极其严峻下，无数人间惨剧天天上演。岳父大人、父亲大人，先后肝癌过世，不断刺激华哥学习和钻研肿瘤知识。 近几年，肝癌突然迎来了多个新药：瑞戈非尼、乐伐替尼，卡博替尼和PD1单抗等。乐伐替尼、瑞戈非尼和PD1，已经在国内获批上市。 早期肝癌，手术为主，不能手术切除，介入消融都可考虑。 晚期肝癌： 一线治疗：乐伐替尼（2017年８月１６日后）或ＰＤ１联合乐伐替尼 二线治疗：索拉菲尼、瑞戈菲尼、卡博替尼 免疫二线：ＰＤ１的Ｏ药和K药 乐伐替尼联合ＰＤ１的试验中，比较值得关注和思考的是：无论是在难治性晚期子宫内膜癌还是在肝内胆管癌试验中，大部分患者都是ＭＳＩ阴性。 微卫星稳定，单用ＰＤ１不用说，有效率最多个位数不足１０%，但加了乐伐替尼增敏，有效率都是翻多少倍，控制率都是百分之九十几。 01 乐作替尼，刷新肝癌一线治疗方案 乐伐替尼，中国批准上市，称伦伐替尼，代号E7080，是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂。突然刷新了老药多吉美的晚期肝癌一线地位。 全球多中心的大型三期临床数据：对比老药索拉非尼，乐伐替尼的客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.3个月VS 3.6个月）。 基于该临床数据，2018年8月，美国FDA批准乐伐替尼，一线用于晚期肝癌患者，打破了自2007年以来肝癌一线治疗尘封十年的僵局。 临床数据又发现：针对中国式肝癌（乙肝病毒感染引发），乐伐替尼的中位总生存期是15个月，而索拉非尼只有10.2个月，提高了4.8个月，更适合中国肝癌患者。2018年9月，中国药监局NMPA批准仑伐替尼作为晚期肝癌一线疗法。 02 肝癌二线治疗：瑞戈非尼和卡博替尼 多吉美是一线还没被乐伐替尼替换下来的时候，酪氨酸激酶受体抑制剂，瑞戈非尼和卡博替尼，被批准用于晚期肝癌的二线治疗，也就是多吉美耐药或者没效的晚期肝癌患者。 瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线药物。大型三期临床数据显示：相比于安慰剂，瑞戈非尼可提高2.8个月的生存期，10.6个月VS7.8个月。 2017年4月，美国FDA批准瑞戈非尼上市，用于肝癌二线治疗。 2017年12月，中国NMPA也批准其上市，用于二线治疗。 （总生存期方面，瑞戈非尼 VS安慰剂：10.6 VS 7.8个月） 卡博替尼，是第二个获批的肝癌二线药物。大型三期临床数据显示：相比于安慰剂，卡博替尼可提高患者2.2个月的总生存期，而针对只经过索拉非尼治疗的患者来说，卡博替尼可以提高4.1个月总生存期。 美国FDA于2019年1月正式批准卡博替尼用于肝癌二线治疗。 中国大陆，暂时还没有批准引进卡博替尼。 肿瘤的免疫治疗，PD1在肺癌里冲锋陷阵，肝癌，也不例外，通过唤醒被肿瘤催眠的免疫系统，介导免疫系统攻击肿瘤的疗法，一旦有效，不容易耐药，且有治愈的希望。 PD-1单抗的O药和K药，已经被美国FDA批准用于肝癌的二线治疗，而PD-L1抗体的T药（Tecentriq）联合贝伐单抗，正在冲击一线治疗。 03 PD1的O药和K药 获批肝癌二线治疗 在一项关键二期临床试验中，经过Opdivo治疗后：客观缓解率20%，45%的患者肿瘤停止增大，PD-1抑制剂对肝癌的控制率64%。 2018年底，中国大陆已经批准引进O药上市，适应症暂时限于非小细胞肺癌的二线治疗，肝癌患者使用O药，暂不能享受慈善援助。 O药获批之后，美国FDA于2018年11月，加速批准K药用于肝癌的二线治疗。 审批依据是一项二期临床试验，针对索拉非尼耐药的肝癌患者，K药作为二线治疗药物，客观缓解率高达17%，疾病控制率62%。 但是，在一项关键的三期临床试验Keynote-240中，跟安慰剂相比，K药有提高总生存期的趋势，但没有达到统计学意义。 K药也在2018年底，引进中国大陆上市，但也没有获批肝癌适应症，不能享受慈善援助政策。 04 PD-L1单抗的T药 肝癌治疗表现不错 有望冲击一线治疗地位 2018年7月，基于优异的临床数据，美国FDA已经授予罗氏的PD-L1抗体Tecentriq+贝伐单抗的突破性药物认定，这一联合方案在晚期肝癌患者一线治疗的有效率达到65%（23位患者可评估）。 2018年10月，罗氏更新了该临床试验数据，该联合方案的有效率为32%（73位患者评估），疾病控制率为77%。目前，罗氏正在积极开展Tecentriq+贝伐 VS 索拉非尼的三期临床试验
目前PD-L1的T药还没有在国内上市，正在国内进行非小肺癌的二期临床试验。 05 多种治疗联合 肝癌治疗效果更佳 精准放疗可以给肝癌患者带来显著获益，比如射波刀和立体定向放疗等，都是很好的局部治疗手段。再配合全身治疗，如靶向或免疫治疗，实现更好的控制。 一些介入手段，在局部切断肿瘤动脉供血，真正的饿死癌细胞，同时联合靶向治疗，也会有不错的疗效。 靶向联合免疫，比较成功的有乐伐替尼联合PD1单抗的K药，已经获得了子宫内膜癌和肾细胞癌两个突破性药物地位，在肝癌中增敏效果，经实战可知，上佳，比单用乐伐替尼，更好。 国内的恒瑞阿帕替尼联合恒瑞的PD1单抗，在肝癌的临床试验中，数据亮丽： 肝癌的综合治疗方案，根据患者的情况，比如身体状态、肿瘤大小、肿瘤位置、是否有癌栓等，由经验医生选择不同的组合。
06 肝癌研究的最新前沿动态 基因检测，分子分型，在肺癌中研究和应用，比较成熟。基因检测，对肝癌仍难适用，原因在于，与肺癌不同，肝癌的基因突变情况与取样位置有关。 在研制新型靶向药的过程中，对肝癌患者进行分类，以期进行精准治疗，正在国内开展临床试验的，肝癌新靶向药，BLU-554，值得关注。 经过探索，肝癌有潜在的致癌驱动因子：成纤维细胞生长因子19，FGF19，与成纤维细胞生长因子受体4，FGFR4。FGF19与FGFR4是配对体。 临床前和转化研究表明，FGF19/FGFR4是一种潜在的治疗靶点。基于FGF19的基因或蛋白情况，可将肝癌在分子层面分为3个亚型：FGF19基因扩增型，FGF19蛋白高表达型，和无FGF19扩增或高表达型。 BLU-554，处在临床试验阶段的新型靶向药，作用靶点是FGFR4，与FGF19配对，目标人群为FGF19扩增或高表达亚型的晚期肝癌患者。 FGFR4结构特殊，能被BLU-554精准识别和对靶，BLU-554对其它FGFR同源蛋白几乎无抑制性，理论上降低了毒性。因此，BLU-554是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。 I期数据初步显示，77例患者按照RECISIST1.1（研究者评定的疗效）接受了疗效评估的患者中： 在38例FGF19 免疫组化阳性（IHC+）患者中，6例（16%）患者客观缓解。26例（68%）患者获得疾病控制。 38例FGF19 IHC+患者的最大肿瘤减小见图。 基于77例患者的药物安全性分析显示：大多数不良事件（AE）为1或2级，副作用可控。 前期数据
靶病灶最大肿瘤缩小瀑布图（疗效可评价人群，IHC+，N=38） 数据来源：ESMO poster 2017.
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