  难度：★★★☆☆ 类型：解毒和生物转化失衡 字数：2,878 外源性毒素 外源性毒素（如重金属、持久性有机污染物等）普遍存在于我们的环境中，但目前人们还不太了解自身与这些物质之间的生理反应和交互作用。生活中较为常见的铅、汞等重金属具有严重的危害性，例如，研究人员发现约有1.6%的美国儿童血铅水平（BLL）≥10mg/dl，相较1970年的77.8%已显著下降，但据统计，仍有91.7％的儿童血液中还是会检测到铅水平，大约有240万人的血铅含量处于5-9.9mg/dl这一范围内。在《美国健康与营养调查》（NHANES）中人们已经发现，铅毒性（5-9mg/dl血铅水平）易增加某些致命疾病的风险，如心血管疾病和癌症等。 有机或无机汞是环境中可发现的常见物质。1999-2000年的《NHANES》研究中，约有8%的女性其体内汞浓度超过了美国环境保护署给育龄女性提供的参考建议剂量（5.8mg/l）。基于这些数据，人们估计，在美国每年有超过30万的胎儿可能已经处于不安全的子宫环境内，也就是说，在不良神经发育的风险没有增加的情况下，这一水平比预想的要高。人们还发现，常食用鱼类和贝类的女性其血汞浓度比他人高7倍之多。不幸的是，随着越来越多的鱼粉用于动物饲料，预计对于汞接触也将随着其他动物消费品的增加而增长。 另外，接触重金属物，如铅、汞、砷、镉等持久性有机污染物的现象非常普遍。持久性有机污染物与心血管疾病、糖尿病、胰岛素抵抗、神经发育、学习障碍、注意力缺陷、子宫内膜异位症及下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPA轴）受损的患病风险增加有关，这一发现适用于所有人群。 除了重金属和工业毒素，处方治疗药中毒也很常见，例如，根据环境工作小组在2008发表的研究发现，至少有40万美国人所饮用的水中可检测出含有处方药，其中包括抗生素、激素及用于治疗癫痫和抑郁症的药物等。 在我们接触的大量毒素中，除了自身所带的毒性外，它们的相互作用还会造成更大程度不可知的伤害，这才是我们面临最大的威胁，目前，其相关数据仍未统计，为了让该问题引起重视，我们在一项由纽约西奈山医学院发起的研究中发现：研究人员在9名志愿者的尿液和血液中发现，每人体内约有91种工业化合物、污染物等化学物质，总计约有167种化学物质，其中包含已知的致癌物、神经毒素或致畸毒素等。我们知道，在某些情况下，化学品之间具有协同作用，而非简单叠加，如在帕金森氏病中，金属和杀虫剂对α-突触核蛋白原纤化的协同效果。 内源性毒素 有些内源性毒素，如未完全分解的毒物、非终产物的代谢物及肠道微生物毒素，会给排毒系统造成压力或损伤，如雌激素代谢会影响到肝脏Ⅰ期和肝脏共轭Ⅱ期酶之间的相互作用，儿茶酚雌激素和雌激素醌是Ⅰ期雌二醇代谢的副产物，并与生殖组织癌症和氧化损伤密切相关。由于Ⅰ期活动增加，特别是CYP1B1的增加，和Ⅱ期活动降低，主要是儿茶酚-O-甲基转移酶和谷胱甘肽S-转移酶的组合的降低，几者结合便会引起有毒中间体的产量增加。 非终端产物的代谢物包括高同型半胱氨酸和甲基丙二酸，而前者是缺血性心脏疾病、中风、神经管畸形和神经变性疾病的已知的危险因素。高同型半胱氨酸的代谢取决于多种维生素辅因子，包括维生素B12、叶酸和维生素B6。高浓度的同型半胱氨酸会通过不同的机制对人体造成伤害，其机制包括生成活性氧，降低甲基化，其它蛋白质进行N-同型半胱氨酸修饰、诱发血管内皮功能障碍和血管炎症等。甲基丙二酸是一些先天性代谢疾病的代谢副产物，和B12缺乏产生的物质，它可以直接通过自身或与其他代谢毒素（如丙酰基协同作用辅酶A）共同毒害神经和肾组织。 内源性毒素产生的另一个原因是肠微生物毒素。来自于肠道菌群的内毒素与抑郁症、慢性疲劳、炎性肠疾病、糖尿病、动脉粥样硬化和部分相关的炎症性疾病有关。其原因可能是由细菌种类和肠道通透性共同影响。 毒素无孔不入，但人体的解毒系统可以通过代谢系统将毒素排出体外，减少毒素对人体造成伤害，功能医学医生要学习和了解解毒系统的过程，在确保毒素安全清除的情况下，对解毒过程进行充分支持。 解毒系统 内源性毒素和外来物质大多是由解毒过程Ⅰ和/或Ⅱ相解毒（通常情况下两者都有），及各阶段多种酶等物质代谢产生（见图1）。Ⅰ相解毒将脂溶性毒素变为水溶性，可让人体更容易排出，但是，在这一过程中，许多物质会变得更具有生物活性及潜在毒性。第一阶段的反应是通过氧化、还原或水解来改变物质，而在Ⅱ相解毒阶段则会通过氨基酸等共轭结合中间代谢物，将毒素排出体外。其步骤通常彼此依赖，共同作用，但也会独自完成解毒任务。此外，解毒功能还受到饮食、基因、接触毒素等因素的相互作用及影响。  图1 肝脏解毒系统示意图 人类的排毒能力也存在相当大的差异，需考虑因素较多，其中包括营养、年龄、性别、用药和所处环境等，但据估计，20％-95％的药物反应差异是由遗传因素来决定，如1％的亚洲人和10％的白种人已经完全没有CYP2D6活性，但各类药物中的20％-25％是由这种酶所代谢；约66％的白种人和40％的非裔美国人不具备CYP3A5活性，但CYP3A4可以或多或少地弥补这一点。 除了遗传基因的变异性，我们也暴露在大量的诱导剂和抑制剂之下，例如，对一些药物来说，西柚汁可使其血浓度增加100倍。至少56%的药物不良反应则是需要多形态的I相药物代谢酶来帮助代谢的。 细胞色素酶P450几乎存在于人体的所有组织，但在肝脏中以单个CYP形式存在且数量最多。然而，很多细胞色素酶存在于肺、肾上腺、肾脏和小肠中，来帮助机体代谢各种各样的内源性底物，其中包括维生素、类花生酸、脂肪酸和类固醇。尽管有57种细胞色素酶基因，但可代谢几乎所有的外源性物质也只有10－15种。 CYP3蛋白族在肝脏中所占的数量最多，其主要的蛋白质是CYP3A4，但在小肠中其蛋白族的数量也较为明显，极有可能为药物代谢提供最重要的肝外区域，例如初级代谢，CYP3A4占据了小肠中P450酶系的80%，尽管人体小肠中CYP3A的总数量只占了肝脏的1%，但这种物质在3A基质的小肠提取液中比重等同甚至超过肝脏中的某些物质，然而相对于其他物质其所占比重较少。由于穿过细胞时流速较慢，所以CYP3A初次与肠上皮细胞酶接触时数量可能会增多，然而肝脏生物转化的速率却要快的多，并且新陈代谢也会由于结合血液成分的基质而受到破坏。 这一期我们了解到肝脏身体毒素的来源，以及肝脏的排毒系统，下一期我们继续了解肝脏Ⅰ相解毒和/或Ⅱ相解毒是如何代谢毒素的。 参考文献：
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