Genetic analysis of pleomorphic and florid lobular carcinoma in situ variants: frequent ERBB2/ERBB3 alterations and clonal relationship to classic lobular carcinoma in situ and invasive lobular carcinoma多形性小叶原位癌和旺炽性小叶原位癌的遗传分析:ERBB2 / ERBB3频繁改变和克隆与经典小叶原位癌和浸润性小叶癌的关系一、研究背景
Pleomorphic(PLCIS)和Florid(FLCIS)原位小叶癌是LCIS的罕见组织学变异,被认为比经典LCIS更具侵袭性,但最佳治疗方案尚存争议。PLCIS和FLCIS被认为比CLCIS的风险更高,有研究间接指出这些亚型患者比ILCIS更容易患ILC。然而,PLCIS和FLCIS的遗传学和分子驱动因素仍是未知之数。 先前研究研究仅限于通过阵列比较基因组杂交(aCGH)进行的CNA分析, 分析了未配对的PLCIS / FLCIS和CLCIS,因此仅间接推断了这些病变与CLCIS的克隆关系。关于肿瘤进展,CLCIS,LCIS变体和ILC之间的遗传关系的性质仍然未知。 作者分析16个LCIS变体(十个PLCIS,六个FLCIS)的基因组情况,以对病灶的遗传驱动因素及其与CLCIS和ILC的克隆关系进行鉴定。 二、研究思路
三、结果解析1、多形性、旺炽性小叶状原位癌和并发浸润癌的临床病理特征 表1:研究人群的临床病理特征。所有患者均为女性,PLCIS的平均年龄为63岁(53-81岁),FLCIS的平均年龄为53岁(40-68岁),混合PLCIS / FLCIS的平均年龄是67岁(60-74岁)。 在CLCIS背景下出现了14个LCIS变体 所有伴有ILC的患者均接受手术切除和腋窝淋巴结取样。 LCIS变体的平均大小为4.3厘米(范围为1.8至10厘米),并发ILC的平均大小为3.4厘米(范围为0.3至9.1厘米)。 与PLCIS或PLCIS / FLCIS混合的侵袭性癌均为多形性ILC,镜下只有一种情况(88%,n = 8)(图1b)。 所有与FLCIS相关的浸润性癌均为经典ILC(图1f)。
9例(82%)ILC认定为modified Scarff-Bloom-Richardson(mSBR)2级,而2例(18%)为mSBR 3级。2例ILC合并PLCIS / FLCIS伴发淋巴结转移。其余患者均为淋巴结阴性。 一名淋巴结转移患者死于疾病(存活20个月);所有其他浸润性癌患者均活着,没有疾病迹象(平均随访47个月)五个LCIS变体 所有患者均活着,没有疾病迹象(平均随访55个月)。
图1:不同类型LCIS经典镜下表现2、不同类型LCIS中的biomarker表达通过免疫组化检测在测序的LCIS变体(十个PLCIS,六个FLCIS)以及测序的并发CLCIS和ILC中评估生物标志物的表达。 七个PLCIS为ER阳性,三个为ER阴性。 所有FLCIS均为ER阳性,5/6为PR阳性。 两个PLCIS具有ERBB2扩增和HER2蛋白过表达。9/11病例中成对ILC的激素受体和HER2状态与各自的LCIS变异相关(表1)。在例外情况中,一个PLCIS的ER阳性弱,而并发ILC为三阴性,而一个FLCIS的PR阳性,而并发ILC为PR阴性。 成对的CLCIS的激素受体和HER2状态与3/5 PLCIS和3/3 FLCIS中各自的LCIS变异有关。PR阴性PLCIS的两个案例具有并发PR阳性CLCIS。在一种情况下,成对的CLCIS,PLCIS和ILC均为三重(ER,PR和HER2)阳性(补充图S1C-F)。
图S1:免疫组化结果3、关于PLCIS和FLCIS的基因分析作者使用了DNA测序鉴别了PLCIS和FLCIS中的基因改变 : 图2:PLCIS和FLCIS中鉴定出的预测致病性和/或复发性变化4、PLCIS和FLCIS与并发CLCIS和浸润性小叶癌(ILC)的遗传关系作者对于11例并发浸润癌患者,比较了配对并发组的基因表达关系(sequencing results were compared across paired synchronous components (PLCIS or FLCIS, ILC, and CLCIS, when available)),以鉴定与进展相关的克隆关系和遗传特征。 图3:配对的经典LCIS,PLCIS或FLCIS和浸润性小叶癌的预测致病性与复发性改变的摘要 图4:配对的经典LCIS,PLCIS和FLCIS的拷贝数改变5、PLCIS和FLCIS与其他浸润性小叶癌的遗传学比较作者将研究中的PLCIS,FLCIS和相关ILC的基因组图谱与先前在TCGA中分析过的ILC的公开测序数据(n = 127)进行了比较(图5)。 与TCGA队列中的ILC相比,PLCIS,FLCIS和LCIS变体相关的ILC比TCGA队列中ILC更有可能带有ERBB2突变或具有ERBB2或ERBB3改变。 ERBB3突变在FLCIS(33%)中比在TCGA ILC(1%)中更为常见(p = 0.005)。 在TCGA队列中,PLCIS中的FOXA1突变比ILC更频繁(40%)(7%)(p = 0.008),并且这种趋势在与LCIS变异相关的ILC中趋于重要(27%,p = 0.056)。 在TCGA队列中,与PLCIS相关的ILC携带TP53突变的频率高于ILC(分别为43%和8%;p = 0.02),在HIST1H3B中也更可能包含TP53突变(29%和2%,p = 0.02)。与PLCIS,FLCIS和/或相关的ILC相比,与这些LCIS变体相关的CLCIS与TCGA队列中的ILC之间没有显着差异。
图5:在癌症基因组图谱(TCGA)中比较LCIS变异体和相关的浸润性小叶癌的遗传学。 这篇文章通过自己样本的数据进行了深入的挖掘,展现了PLCIS和FCILS这两种CILS亚型的遗传发展关系,一定程度上为目前对于这两种亚型的治疗方案选择提供了标准。从文章的具体工作来看,亮点更多地体现在后面样本的对比分析上,通过基因对比分析来展现PLCIS及FCILS的发育以及侵袭性的证据。
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