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今天，我们主要来看近年来比较热门的免疫检查靶点，PD-1。 目前，已上市的PD-1共有6款，分别为——BMS的纳武单抗（2018.6国内上市）、默沙东的帕博丽珠单抗（2018.7国内上市）、君实生物的特瑞普利单抗（2018.12上市）、信达生物的信迪利单抗（2018.12上市）、恒瑞医药的卡瑞丽珠单抗（2019.5上市）、百济神州的特雷丽珠单抗（2019.12上市）。 此外，还有很多公司的PD-1在研，其中，处于上市申报阶段的有——嘉和生物的GB226、誉衡药业的GLS-010。 处于临床三期的有——复宏汉霖的HLX-10、神州细胞的SCT-110A、中山康方的AK105。 PD-1产业链，从上游到下游，依次为： 上游——原料供应商，培养基、除病毒过滤器、亲和填料、层析填料、药品包装等厂商。 中游——制药公司，代表公司主要包括默沙东、百时美施贵宝、君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州等。 下游——主要为医院等。 图：产业链 来源：塔坚研究 此外，PD-1，其实只是众多免疫治疗靶点之一，除此之外，其他热门的免疫调节靶点还有CTLA-4、OX40、CD47等。  图：免疫调节靶点分类 来源：塔坚研究 看到这里，对于这条产业链，我们需要深入思考的几个问题： 1）PD-1未来的发展空间究竟有多大？它的驱动力是什么？ 2）这条产业链的竞争格局究竟如何？几家龙头对比起来，什么地方才是竞争力的核心？ 本报告，将更新到产业链报告库 长按下方图片，扫码一键订阅 2021年1月9日~10日，我们将举行为期两天《资管新规》下的私募基金交易结构设计，投资退出（IPO&并购）实务及税务规划主题研讨会，通过私募基金架构搭建、募投管退全流程、私募基金投资和PE基金，私募基金优惠政策、特殊事项以及经典架构分析，解决私募基金中的税务难题！  【重要声明】 数据由以下机构提供支持，特此鸣谢 国内：Wind数据、东方财富Choice数据 智慧芽专利数据库、理杏仁、企查查 海外：Capital IQ、Bloomberg、路透 如有购买以上机构数据终端的需求，可和我们联系 从收入结构上来看，四家虽均为制药公司，但收入来源略有差异，其中： 君实生物——特瑞普利单抗（PD-1）占比99.99%，其余收入来源于技术转让与服务收入； 信达生物——信迪利单抗（PD-1）占比99.03%，其余来源于授权费收入； 恒瑞医药——抗肿瘤业务占比45.49%，麻醉业务占比23.69%，造影剂业务占比13.8%，其他业务占比16.93%； 百济神州——截至2019年底并未有自研药品上市，其代理销售的药品收入占比51.98%，合作收入占比48.02%。不过，2020年3月，百济神州的PD-1（替雷利珠单抗）才上市，截至目前，实现收入3.2亿元左右。 图：收入结构 来源：塔坚研究 接着，我们从2020年中报数据，分别对比一下各家的增长情况： 图：2020年中报数据 来源：塔坚研究 从收入体量上来看，恒瑞医药较高，其余三家较为接近。 对比各家的收入增速来看，君实生物、信达生物的收入增速较高，而百济神州则为负增长。其中： 君实生物——其收入增速较高，主要由于其特瑞普利单抗逐渐放量，2020年上半年贡献收入4.26亿元。 信达生物——其信迪利单抗凭借进入医保目录的优势，放量较快，2020年上半年，贡献收入9.21亿元。 恒瑞医药——其收入增速不高，主要由于上半年受卫生事件影响，医院常规客流下降，手术数量下降，导致其麻醉、造影剂产品收入受到一定影响。 百济神州——收入下降，主要由于其已经于2019年2季度终止了与新基（后被百时美施贵宝收购）的合作协议，导致其2020年没有合作收入所致。加之，其代理的ABRAXANE由于生产设施不符合我国要求，于2020年3月25日，被我国食药监局要求停止销售，目前尚未恢复。 对比完2020年半年报数据，我们再复盘一下近十个季度，回顾一下中期视角下，这四家公司的增长情况： 图：季度收入增速 来源：塔坚研究 对比来看，除恒瑞医药外，其余三家公司的季度收入增速波动较大。其中： 君实生物、信达生物——主要由于2019年之前，两家公司的收入全部来源于合作开发收入，其收入确认金额随研发进度而存在波动，导致其季度收入增速波动较大。随着2019年，两家公司的PD-1相继上市，其收入快速增长。 百济神州——2019年2季度前，其业务收入高速增长，主要由于其合作研发收入较高，不过随着2季度后，其终止了与新基的合作协议（授权其在中国以外地区销售替雷利珠单抗），导致其不再有合作收入，收入增速开始下滑。同时，由于没有了新基的合作销售，未来其若想拓展海外市场，还需寻找其他合作伙伴或自建团队，可能会影响销售进度。 不过，随着替雷丽珠单抗（PD-1，2020年3月）、泽布替尼BRUKINSA（BTK抑制剂，2020年6月）接连在国内上市，百济神州的收入增速在2020年三季度恢复正增长。 恒瑞医药——历史收入增速基本维持在较高水平，且较为稳定。主要受益于其重磅产品卡瑞丽珠单抗、吡咯替尼等快速放量所致。而2020年，由于受卫生事件影响，其麻醉、造影剂业务受到一定影响，不过正逐渐恢复。 2020年H1，净利率由高到低排序，恒瑞医药（23.7%）＞信达生物（-51%）＞君实生物（-103%）＞百济神州（-496%）。可见，除恒瑞医药外，其余三家尚未实现盈利。加之，三家公司的药品上市不久，历史的财务数据无法代表实际经营情况，对比ROE无意义。因此，我们主要来看：它们的钱，都烧到了哪里。 图：费用率 来源：塔坚研究 对比毛利率情况来看，四家公司的差异不大且均较高，处于80%-90%的水平。 君实生物、信达生物、百济神州亏损的原因，主要由于其研发费用率较高所致。 对比研发费用率来看，三家公司均在100%以上，其中，百济神州无论在研发费用率，还是研发费用绝对值，均比较高。 一方面，可能由于百济神州更倾向于研发一些小众靶点（比如TIM-3等），研发难度更大；另一方面，其多款药品均采用全球同步临床的方式，甚至一些药品的海外研发进度更快，导致临床费用更高所致。 从销售费用率角度来看，虽然这四家公司均处于较高水平，但信达生物的销售费用率略高，主要由于其中包含了授权产品的阶段付款，以及支付第三方的特许权使用费及利润分成。 加之，君实、信达、百济神州三家公司核心产品PD-1，于2018年底开始接连上市，为了拓宽市场，这三家公司的推广费用也较恒瑞更高。 那么，它们花重金研发和推广的PD-1，究竟市场前景多大？它们的研发费用究竟烧在了哪些新产品上？下面，我们分别来看。 PD-1（programmed death-1），即程序性死亡-1受体，是一种重要的免疫抑制分子。 当体内的肿瘤微环境诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子时，肿瘤细胞会高表达PD-1的两个受体：PD-L1和PD-L2，并与T细胞表面的PD-1连接，使T细胞的功能被抑制，不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。 而PD-1/PD-L1抑制剂的作用机理，就是通过阻断PD-1与PD-L1结合，从而恢复T细胞的活性，从而增强免疫应答，以消灭肿瘤。 图：PD-1/PD-L1作用机理 来源：天风证券 PD-1抑制剂对多种癌症均具有有效性，因此，是一种广谱性抗肿瘤药物。 从治疗效果上来看，目前临床数据表明，单用PD-1抑制剂进行肿瘤治疗的应答率在10%-30%之间，经典霍奇金淋巴瘤的有效率较高，达到60%以上。因此，PD-1抑制剂通常以联合治疗以及精准医疗的方式，来提升有效率。 不过，霍奇金淋巴瘤发病率较低，属于小病种，PD-1治疗疗效较好，PD-1药品上市时，多数以该病种为适应症，在上市之后，还需要不断拓展其他癌种尤其是大病种上的适应症，以及拓展更多的联合用药方案，才能获得更可观的增长。 不过，全球PD-1销售峰值的创造，来自于默沙东K药的非小细胞肺癌的适应症，这也是帮助默沙东一举超过BMS的O药的关键所在。因此，PD-1市场规模的大小，在于是否开发了大癌种。 注意，国内外癌种存在差异，我们可以从新发癌症人数占比来看，国内新发癌症主要集中在：肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、食管癌等。国外新发癌症重要集中在：乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌等。 可见，肺癌、乳腺癌、结直肠癌，以及胃癌、肝癌是国内外发病率都较高的癌种，而食管癌是国内“特色”的癌种。  图：我国新发癌症类型 来源：平安证券 图：全球主要新发癌症类型 来源：药明康德内容团队
图：中美新发肿瘤差异 来源：国元证券 由于国内PD-1的研发进度不及国外，因此，美国上市的PD-1适应症比国内较多。 从美国已获批的PD-1抑制剂的适应症上来看，其覆盖了包括：黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝癌、纵膈大B细胞淋巴瘤、胃癌、食道癌、宫颈癌、默克尔细胞癌、子宫内膜癌、转移性皮肤鳞状细胞癌等16种癌症类型。 而目前，我国已批准上市的适应症相对较少，目前仅包括：黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、鼻咽癌、尿路上皮癌、肝细胞癌、食管鳞癌、胃癌、头颈部鳞癌等9种。 未来，随着获批上市的适应症不断增加、联合用药方案的拓展，其对应的市场规模也将随之增加。因此，对于PD-1的市场规模，我们可以用如下公式表示： PD-1市场规模=各适应症年发病人数*渗透率*价格。 本次，我们按照患者人数较多、上市时间较早的适应症，来测算PD-1抑制剂的市场规模。 由于各适应症的预测逻辑相似，因此，我们以发病率较高的非小细胞肺癌为例进行说明，其他适应症的市场空间，后续跟踪时我们再做系列测算。 1、年发病人数 根据中国癌症统计数据，我国肺癌发病率为57/10万人，其中，85%为非小细胞肺癌。据此计算，我国肺癌患者约为79.8万人，非小细胞肺癌患者人数为67.83万人，5年生存率仅为16%。从历史患病人数增速上来看，年增速在2%-3%左右。 因此，我们假设未来非小细胞肺癌年发病人数在目前67.83万人的基础上，按照每年2.5%的增速增长。 2、渗透率 目前，用于治疗非小细胞肺癌药物主要包括化疗药物、分子靶向药、免疫疗法等。其中： 化疗药物——常用的为吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、铂类药物、培美曲塞等，是治疗非小细胞肺癌的一线用药； 分子靶向药——常用的为三代EGFR-TKIs抑制剂、ALK抑制剂、抗血管生成药物VEGFR2抑制剂等； 免疫疗法——主要为PD-1/PD-L1抑制剂。 对比几种疗法来看，传统化疗药物虽然为一线疗法，但由于其疗效较弱、副作用较大，近年来被靶向药和免疫疗法所冲击。而分子靶向药，虽然疗效相对较好，但仍存在一定耐药性。 而PD-1相对于上述两种治疗方法而言，疗效较好，且耐药性较弱。即便出现短期耐药，停药一段时间后即可恢复。因此，未来PD-1将通过单药，以及联合化疗或靶向药的方式，成为主流治疗方法。 不过，由于渗透率数据我们很难确认，因此，我们根据券商数据、单药有效率等数据，对渗透率进行情景假设（若后续有机会调研，需要询问各适应症的PD-1抑制剂渗透率峰值）： 乐观假设峰值渗透率达到60%；保守假设峰值渗透率为20%。 3、价格 从目前在我国已上市的PD-1价格上来看，国产PD-1的年治疗费用在10-12万元，而进口的则在20-30万元，价格较贵。
图：各PD-1价格 来源：塔坚研究 从2019年医保谈判的降价幅度上来看，虽然信达的信迪利单抗以降价63.73%进入医保，不过，如果按照此前赠药计划的年治疗费用16.93万元计算，其降价幅度约为40%。 同时，考虑到恒瑞提出了在2020年四季度进行促销，推出了“全年药费3.93万元”的短期促销活动。因此，未来PD-1的价格竞争将较为激烈。 考虑到未来随着获批上市的PD-1抑制剂增多，进入医保的降价压力也将随之加大。不过，由于目前医保谈判结果尚未公布，因此： 保守假设——未来年治疗费用将在目前均价的水平上，降价64%（即还会经历两次降价40%），降至3.86万元； 乐观假设——未来只经历一次降价40%，即6.43万元。 按照上述预测逻辑，对已上市或即将上市的较大规模的适应症进行预测。预计PD-1国内市场的峰值将达到175亿元-745亿元，中值约为460多亿。大致测算情况如下：  图：PD-1市场规模预测 来源：塔坚研究 PD-1作为创新药，其未来放量的价格，受创新药医保谈判的政策影响。并且，其价格也受产品的竞争格局影响较大。 从2019年医保谈判中标情况来看，信达生物从4家PD-1企业中脱颖而出，其PD-1单抗（信迪利单抗）进入医保目录，价格降幅约40%。 随着PD-1上市药企数量的增多，国内上市的有6家企业，外资2家(BMS、默沙东)，国产4家（恒瑞医药、信达生物、百济神州、君实生物）。因此，今年PD-1医保谈判的降价幅度，也是全行业关注的焦点所在。 不过，受今年卫生事件影响，医保谈判的进度整体延后，2020年12月14日-16日进行谈判。 而截止2020年12月22日，医保谈判结果尚未官方公布。 根据E药经理人统计的数据，默沙东和BMS的K药和O药不容乐观，君实生物的特瑞普利单抗和百济神州的替雷利珠单抗是否进医保不确定。而恒瑞医药则大概率以3000元/支左右的价格进入医保，降价后预计年治疗费用为5万元（报销前）。后续具体进入医保情况以官方公布的为准，我们还会持续跟踪。 值得注意的是，PD-1的研发队伍绝不仅有以上6家。 从全球看，截至2020年9月，全球共有4400个PD-1/PD-L1临床试验在研，其中有3674个处于活跃状态。目前， 我国共有超30个PD-1/PD-L1药物在研，包括了中国生物制药、复星医药等。 其中，处于上市申报阶段的有：嘉和生物的GB226、誉衡药业的GLS-010；处于临床三期的有：复宏汉霖的HLX-10、神州细胞的SCT-110A、中山康方的AK105。
图：国内PD-1/PD/L1在研企业 来源：东北证券 接下来，我们将眼光聚焦于行业龙头，来看各大玩家的情况。 从国内PD-1/PD-L1的销售数据上来看，截至2020年2季度，我国样本医院CR3为84%。分别为恒瑞的卡瑞丽珠单抗（32%）、默沙东的帕博丽珠单抗（29%）、信达的信迪利单抗（23%）。
图：竞争格局 来源：华泰证券 看到这里，有三个问题需要解决：1）是否进入医保究竟对其产生多大影响？2）为何已纳入医保的信迪利单抗的销售数据，不如卡瑞丽珠单抗和帕博丽珠单抗好？3）这个领域的竞争核心究竟在哪里？ 先来看前一个问题——进入医保的优点。 创新药进入医保的优势主要体现在两方面：一是，达到销售峰值的周期缩短；二是，销量快速提升。 通常，由于创新药厂商为了拓宽销量，需要在前期进行大量的学术推广，一般需要7-9年甚至是10年才能实现单适应症的销售峰值。不过，根据券商统计数据，进入医保后，峰值到达时间可以缩短至3-5年。
图：销售峰值曲线 来源：粤开证券 对比适应症人数相近的特瑞普利单抗（黑色素瘤）和信迪利单抗（经典霍奇金淋巴瘤）来看，2019年，特瑞普利单抗实现收入7.74亿元，信迪利单抗实现收入10.16亿元，两者收入规模差异不大。 而在2019年底，信迪利单抗的经典霍奇金淋巴瘤进入医保目录后，其快速放量，2020年上半年就实现了9.21亿元的收入，而未进入医保目录的特瑞普利单抗只实现了4.26亿元收入，差距达到1倍以上。（不过，需要注意的是，两者差距拉大可能也存在信迪利单抗与2020年4月非小细胞肺癌适应症上市的因素） 再来看第二个问题——信迪利单抗与卡瑞丽珠单抗、帕博丽珠单抗存在差距的原因 尽管信迪利单抗于2019年底进入医保目录，不过需要注意的是，其仅对经典霍奇金淋巴瘤适应症进行报销。也就是说，其在其他适应症上，并没有明显的价格优势。 对比卡瑞丽珠单抗和帕博丽珠单抗已上市的适应症来看，两者分别拥有肝细胞癌、非小细胞肺癌两大适应症。加之，两家公司规模较大，市场推广能力较强。因此，导致这两款药能够在尚未进入医保目录的情况下，逆势快速放量。 不过，需要注意的是，随着各大PD-1厂商的适应症逐渐获批上市，这种先发优势将随着竞争逐渐激烈而减弱。 未来，要想实现长期的占据主要市场份额，在加快大适应症研发进度的同时，还需要确保能够进入医保目录，同时不断拓展联合用药研发进度。 那么，这个领域的竞争核心究竟在哪里？ 通过上面的分析，PD-1/PD-L1抑制剂行业，实际是“得大靶点、大适应症、联合用药者得天下”。因而，对于各布局厂商的情况，我们重点对比以下几个关键经营数据——大靶点布局、PD-1适应症数量及分布、在研管线及研发投入、销售能力、专利布局。 1、布局的大靶点 PD-1是肿瘤免疫治疗的大靶点之一，除此之外，还有CTLA-4、CD47等热门免疫靶点。 同时，除了免疫疗法以外，肿瘤治疗的常见大靶点还有HER2（乳腺癌）、VEGF（肿瘤、眼底疾病）、CD20（淋巴瘤）、TNF-α（自身免疫疾病）、EGFR（肺癌）、BTK（淋巴瘤等）。 这里，我们重点讨论肿瘤靶点。 A、HER2靶点在研清单 图：HER2在研清单 来源：塔坚研究 B、VEGF靶点在研清单 C、CD20靶点在研清单 图：CD20靶点在研清单 来源：塔坚研究 D、TNF-α靶点在研清单 图：EGFR在研清单 来源：塔坚研究 F、BTK靶点在研清单 图：BTK在研清单 来源：塔坚研究 注意，从肿瘤大靶点覆盖情况上看，信达生物的覆盖较多，包括了VEGF、CD20、TNF-α三大靶点；而恒瑞主要覆盖HER2、BTK；百济神州则主要覆盖BTK，其余靶点并未涉及；君实除PD1之外的大靶点较少，只通过合作研发的方式，布局了TNF-α。 然后，从肿瘤大靶点的适应症大小上看，HER2、VEGF、TNF-α的适应症，分别包括了患病人数较多的乳腺癌、非小细胞肺癌、自身免疫类疾病，因此，这几个靶点的市场规模也相对较高。而BTK、CD20主要针对淋巴瘤，适应症规模要比较小些。 不过，市场规模越大的靶点，竞争者也越多。 相对来说，CD20、BTK靶点的竞争格局相对较好。其中，CD20的3期以上临床及上市企业为10家，BTK为9家。因此，在相似适应症的情况下，竞争格局更优的BTK、CD20赛道更值得关注。 因此，从大靶点角度来看，我们应该重点关注的顺序为：恒瑞医药＞百济神州＞信达生物＞君实生物。 2、PD-1的适应症数量及分布 从国内外癌症的发病率情况来看，欧美除肺癌（11%）外，其他PD-1抑制剂适用的癌种发病率均较低（10%以下）。而我国除肺癌（20.03%）外，胃癌（10.26%）、肝癌（9.42%）、结直肠癌（9.88%）、食管癌（6.26%）等也同样高发。 因此，我国企业在布局适应症时，除肺癌外，其他癌种布局的广度，也将影响其未来放量空间的大小。以下，是各厂商适应症布局情况。 图：主要厂商已上市适应症布局 来源：开源证券，公司公告，塔坚研究 图中可见，从已上市的癌种覆盖面上看： BMS（3个癌种：肺癌、头颈部癌、胃癌）、默沙东（3个癌种：黑色素瘤、肺癌、食道癌）、恒瑞医药（4个癌种：霍奇金淋巴瘤、肝癌、食管癌、肺癌）、信达生物（2个癌种：霍奇金淋巴瘤、肺癌）、君实生物（3个癌种：黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌）、百济神州（3个癌种：肺癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌）。(除君实生物外，其他均布局了非小细胞肺癌这个大癌种；肝癌适应症目前上市的企业仅为恒瑞一家)。 接着，从PD1其他适应症的临床进度看： 临床三期适应症比较多的是：默沙东、君实生物、恒瑞医药。临床二期大家差异不大。 （君实的非小细胞肺癌已经进入三期，百济的肝癌已经申报上市，预计这两个大癌种，会给二者带来较高的收入增长预期。） 图：在研布局 来源：塔坚研究 值得注意的是，由于PD-1抑制剂单药对于各适应症的响应率较低，因此，各厂商为了提高响应率，临床大多以联合用药为主，而联合用药也将成为各家的战略布局要地。 从联合用药的布局情况来看，恒瑞在三期临床的项目，均为联合用药，且主要覆盖患病人数较多的乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、肝癌。而君实生物、百济神州、信达生物则主要仍以单药临床为主，仍处于不断突破大适应症的阶段。 综上，通过对比，在PD-1领域，君实、信达、百济神州的布局思路大体相似——先布局小适应症，逐渐向大适应症突破，且以单药策略为主。而恒瑞的布局思路，则是先突破部分大适应症，然后在通过联合用药的方式，提高临床效果，从而提升在该大适应症下的渗透率。 几大龙头的在研管线情况，我们接下来再详细对比一下： ………………………… 以上，仅为本报告部分内容。 即日起，我们不再在公众平台提供全部内容，仅保留部分内容，以供试读。 如需获取本报告全文，以及其他更多内容，请订阅 ：专业版报告库、科技版报告库、产业链报告库、医药版报告库。 近期我们陆续发布系列的简版报告，大家关注度比较高，但这其实只是我们的一小部分工作。在此之外，我们还有更多硬核的工作——财务建模、宏观研究、基金研究，都收录在“专业版报告库”、”科技版报告库“里，以及我们出版的基本书中。查看完整版宏观笔记，以及更多行业建模报告，可扫下方二维码查阅。 一分耕耘一分收获，只有厚积薄发的硬核分析，才能在关键时刻洞见未来。 |
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