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作者：Origami 上周三，我国复星医药宣布，预计将于 2021 年向中国大陆供应至少 1 亿剂 mRNA 新冠核酸疫苗。在国外这款 mRNA 疫苗以辉瑞疫苗著称，现已在美国 FDA 批准下紧急上市。 在不到一年时间里研发出一种新冠疫苗，还是从未有过的 mRNA 类型。无论是研发速度还是医学上都是极大的创新突破。 但很少有人知道，这款疫苗的主要技术研发者既不是辉瑞也不是复星，而是一家不甚出名的德国公司 BioNTech 。 这家公司在业内一直被尊称为顶尖「夫妻店」，因为创建者是一对医生夫妇——萨欣（Sahin）和狄雷西（Tureci）。 随着 mRNA 新冠疫苗的上市，这对医生眷侣不仅成为科研界的巨星，甚至已经加入世界上最富有的医生行列。  萨欣和狄雷西 BioNTech 官网截图 初尝 mRNA：第一次折戟 萨欣和狄雷西是医学院里面的师兄妹。据夫妇二人回忆，他们的第一次见面是在 1990 年的规培医生培训会上。当时萨欣已经是肿瘤科医师，而狄雷西还只是一个医学生。 医学者之间的思想碰撞往往从研究方向开始。在临床工作中彼此熟知后，萨欣和狄雷西发现他们不仅有着相似的家庭背景，甚至连学术研究方向都极其一致。 萨欣和狄雷西都对免疫疗法很有兴趣。在当时那个年代，利用免疫系统对抗癌症是整个医学界最瞩目的创新成就之一。 德国东南部的一家教学医院里，师兄妹二人在临床和科研上互相扶持，他们开发了一种工具来发现和使用天然抗原，让这些抗原可以促使人体抵抗肿瘤。 但在 90 年代中期他们的研究方向遭受了沉重打击。 「无数次失败的研究告诉我们，人类癌症具有高度的多样性，不可能被所有药物攻击。」 萨欣博士回忆道：「我们发现需要一种通用技术来实现个性化治疗。」 经过大量测试后，萨欣夫妇决定押宝 mRNA 技术。  萨欣 14 年在综述中总结的mRNA技术时间轴 mRNA 也就是信使 RNA。顾名思义，mRNA 在细胞中会将基因中遗传信息传递到蛋白质合成工厂指导蛋白质的表达。 在医学领域，无论是 mRNA 上游的 DNA 还是下游蛋白质都是研发重心。针对基因突变的基因疗法野蛮生长，靶向蛋白的疗法更是科研主流。 但 mRNA 却一直陷入少有人触碰的尴尬境地。 「早期结果简直错的离谱，mRNA 极其不稳定。」 出于实际考虑，萨欣团队暂时放弃了对 mRNA 的专攻，转向了更加成熟的单克隆抗体。 2001 年，二人创立一家开发治疗性抗体的公司。第二年，萨欣和狄雷西步入了婚姻的殿堂。 此后夫妇二人不再参与临床工作，专心于科研工作和商业经营。但在 mRNA 的研究上他们一直未曾停滞。 BioNTech：在 mRNA 上的再次尝试 2016 年，萨欣夫妇做出了一个惊人的决定： 将已经极其成熟的公司卖了 14 亿美元，把全部精力用于自己的新公司 BioNTech，以开发基于 mRNA 技术的癌症疫苗。 同事们几乎都不能理解：萨欣和狄雷西已在德国顶尖学府任教多年，专利与著作几十项，俨然学术界的顶尖大咖；手下的抗体公司也蒸蒸日上。 科研商业两开花的成功夫妻，为什么要这么折腾？ 但萨欣夫妇认为，现在 mRNA 技术平台已经足够成熟，可以冒险一试。 此前，mRNA 技术一直受困于两个难题：首先 mRNA 极其不稳定，很容易被降解。其次，即使 mRNA 被稳定提取后进行注射，也会引起一系列免疫反应，安全隐患极大。 2005 年，一名科学家解决了 mRNA 引起免疫反应的难题。她发现 mRNA 之所以能引起免疫反应，关键在于尿嘧啶。通过对核苷部分的修饰产生「假尿嘧啶」，就能逃脱免疫系统的监控。不久后，这位科学家也加入到 BioNTech 负责 mRNA 疫苗的开发。  宾夕法尼亚大学的 Katalin Karikó 教授 其理论是 mRNA 新冠疫苗研发的重要基石 从 2010 年开始，萨欣团队在提升 mRNA 稳定和翻译效率上也有了巨大提升。 技术上的接连突破让 mRNA 方面的科技公司如春笋般冒出。在神仙打架的领域里，BioNTech 一直声名不显。 这也是萨欣夫妇的「有意为之」：他们要求公司成立的第一个五年中不发新闻稿，仅专注于科学研究。 过去八年里，他们发表了约 150 篇论文，其中大部分成果都来自于大学实验室。 BioNTech 保持了和创始人一样的气质，在外界不显山不露水但在业界却口碑颇丰。 「我们都只是普通医生而已。」萨欣在采访中说道。 相比于商人身份，萨欣夫妇更为人熟知是他们建立了一个专攻个性化医疗和癌症免疫疗法的基金会。目前这个基金会已经扶持了上千的年轻科学家。 「你总是能在实验室找到他，他看起来根本就不像商人。」辉瑞的高管对他如此评价。 夫妻二人低调的生活，一直持续到今年 1 月份。 一个月研发20 种候选疫苗 2020 年 1 月 24 日《柳叶刀》连发两篇新冠疫情相关文献。其中一篇对家庭聚集病例的研究顿时吸引了萨欣夫妇的注意。 在临床和实验室工作多年的两位科学家立刻意识到新冠肺炎病毒的严重性。 「那天我们在吃早餐，狄雷西发现那篇文章里几个患者分离的病毒序列几乎一样。我当时就和妻子说一场世界大流行可能就要来了。」萨欣说道。 短暂而激烈的讨论后，夫妇二人达成共识。立刻调动 mRNA 在原本业务癌症疫苗上的所用资源，全力保证新冠 mRNA 疫苗的开发。 这也是一家 mRNA 技术公司的特殊之处： 不需要病毒本身来制造疫苗，只需要一台计算机来告诉科学家，哪些化学物质应该按照什么顺序组合在一起就可以了。 「当看到中国第一时间就分享了新冠肺炎病毒全基因组序列时，我们就意识到 mRNA 技术可以用于快速研发疫苗。」狄雷西博士说道： 「我们做了很多年个性化癌症试验，这些累积的测试和制造经验在新冠疫苗研发上都可以得到复用。」 第二周周一，萨欣夫妇马上通过 BioNTech 公司召集 500 人规模的研究团队，研究几种可能的化合物。  萨欣夫妇的「光速计划」，据说他们自己掏了几十万欧的加班费 图源：YouTube 视频截图 不到一个月的时间，2 月底 BioNTech 公司宣布他们已经找到了 20 种候选疫苗类型。 经过反复测试，最终决定对其中四个进行后续临床实验。 但 BioNTech 的规模并不足以让它能第一时间推进疫苗的后期工作。于是，萨欣夫妇第一时间联系了美国的辉瑞公司和中国的复星医药。 萨欣夫妇在采访表示，一开始他们候选疫苗测试的首选地就是中国。 从国内媒体对复星的报道中也得以佐证。1 月下旬当复星确定了 mRNA 疫苗这一技术路线后，其全球研发中心同一天也与 BioNTech 进行了第一次电话交流，一周后签署保密协议，3 月 13 日双方正式达成合作。 但中国的防疫措施取得的效果着实出乎了 BioNTech 的预料： 「中国的疫情得到了非常好的控制，我们找不到足够的患者参加前期的临床实验。」  萨欣夫妇和复星的官宣早于辉瑞 BioNTech官网截图 3 月 17 日，BioNTech 宣布与制药巨头辉瑞合作，共同研发新冠病毒疫苗。此后辉瑞与 BioNTech 的临床测试一路高歌猛进，11 月临床 III 期实验的中期揭盲公布了 95% 的有效率，12 月 11 日，这款新冠疫苗通过了美国 FDA 的紧急授权。 12 月 9 日，一位现年 90 岁的女士成为第一位注射 BioNTech 新冠疫苗的患者，这也意味着人类历史上第一款 mRNA 疫苗正式投入使用。 有意思的是，萨欣夫妇是通过同事和朋友的短信轰炸才知道这个消息的，那天他们一直在实验室里测试新病毒株对 mRNA 疫苗的影响。 身价 300 亿的医生夫妻 BioNTech 和辉瑞表示，他们预计 2020 年将为全球提供 5000 万剂疫苗，2021 年预计供应 13 亿剂。 这家规模有限的夫妻店，市值一下坐上了火箭。甚至一度攀过 263 亿美元的高峰，超过了保时捷和德意志银行。  BioNTech 股价 图源：某宝截图 萨欣夫妇也一跃成为全世界最有钱的医生之一，夫妻二人一同入选德国百人富豪榜。 截至 2020 年，《福布斯》估计萨欣个人的净资产就已经高达 52 亿美元，约合人民币 300 亿。 但这些变化似乎并没有改变这个医生家庭的生活方式。 据采访介绍，当听到三期实验揭盲时夫妻二人唯一的庆祝方式就是从各自的实验室走出来喝了一杯茶。 现在萨欣仍在使用着大学的邮箱地址，每天骑着 20 年前买的山地车上下班。而狄雷西女士除了参加几次公司汇报外几乎也都是泡在实验室里。 「新冠疫苗成功后，我希望大家能谈论我们的学术内容而不是我们本身。」萨欣夫妇在被金融时报列为 2020 年度人物时，文章记录了这对夫妻的一些生活趣事： 萨欣夫妇结婚当天，举行婚礼仪式后二人就逃回实验室继续工作。（内容审核：gyouza） 致谢：本文经 北京生物制品研究会会员、知名健康博主 卤煮疫苗 专业审核 参考资料： [1] https://www./content/6633221e-3b28-4a15-b02d-958854644c79 [2] https://www./2020/11/10/business/biontech-covid-vaccine.html [3]https://www./2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/ [4] https://en./wiki/U%C4%9Fur_%C5%9Eahin [5] Sahin, U., Karikó, K. & Türeci, Ö. mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov 13, 759–780 (2014). [6] Cantara WA, Crain PF, Rozenski J, et al. The RNA modification database, RNAMDB: 2011 update. Nucleic Acids Res, 2011, 39: D195-201 [7] A., Diken, M., Kreiter, S. et al. Phosphorothioate cap analogs increase stability and translational efficiency of RNA vaccines in immature dendritic cells and induce superior immune responses in vivo. Gene Ther 17, 961–971 (2010). https:///10.1038/gt.2010.52 [8] A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster [9] Mulligan, M.J., Lyke, K.E., Kitchin, N. et al. Phase I/II study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults. Nature 586, 589–593 (2020). 丁香园招人啦！坐标杭州 新媒体运营（丁香园） |
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