【原】望石智慧：基于靶点AI筛选小分子化合物最优解，创新药物研发的模式

动脉网 2020-12-26

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“近几年，人工智能在图像识别、语音识别的应用越来越多。假以时日，人工智能应用到新药研发上也是大有可为，虽然这个难度大，但是我相信AI赋能新药研发是未来的趋势。”在近期于成都举行的2019年中国药物化学学术会议（CMCS）上，北京大学药学院刘振明博士这样看待“AI+创新药物”的未来。

CMCS全称中国药物化学学术会议暨中欧药物化学研讨会，是我国药物化学领域的最高科学盛会，每两年召开一次。本届大会会议主题围绕“聚焦新靶标、新技术、新分子，助推原创药物研发和转化”展开，包含了人工智能与药物分子设计、药物合成新方法与新工艺、药物化学前沿领域等热点问题。

动脉网记者现场了解到，在“人工智能与药物分子设计”的专场里氛围异常火爆，来自中科院上海药物所、北京大学、北京生命科学院、复旦大学、爱思唯尔（Elsevier）以及全球顶级跨国制药公司等学术研究单位与医药研发工业界的众多专家分享了基于人工智能赋能创新药研发的诸多前沿研究成果。其中来自北京大学的刘振明博士围绕“人工智能驱动的药物设计方法与大数据策略在药物发现研究中的应用”的主题从人工智能基于新药研发的难点、应用、意义等多维度解析了人工智能对新药研发的潜在推动作用。

在刘振明博士的报告中，多次提到了一家从事人工智能赋能新药研发的企业“望石智慧”，“望石智慧”全称北京望石智慧科技有限公司，由曾经的百度主任架构师周杰龙于2018年创立。周杰龙有着专业的人工智能学术背景，曾在百度担任主任架构师，是百度搜索技术创新的核心人物之一。2013年，他带领团队在全球首次成功地将深度学习应用于搜索中，比谷歌还早两年。

周杰龙开始在医药领域创业的初心离不开对至亲的一片孝心。因为亲人身体健康的缘故，促使周杰龙有了想跨界进入医药行业的念头。但医药行业对周杰龙而言是一个全新而又陌生的领域，“跨界”无疑是一个冒险的决定。

没有医药相关的知识储备，周杰龙选择了一个最笨也最直接的方法——自学。周杰龙解释道：“我最初围绕细胞学、药物化学、结构生物学、药物设计、有机合成、药理学等方向买了几十本专业书，自己一本本去钻研，书籍吃透后让我对创新药研发有了最基本的了解；在自学的同时，我积极参加诸多医药领域的学术会议，并认识了许多业内的专家和学者，并与他们探讨人工智能应用到创新药研发领域的可行性。”

也是这一次次拜访创新药领域的各大专家和学者，让周杰龙结识了北京大学药学院刘振明博士。刘振明博士调侃道：“当初周杰龙初次拜访我时，他真的对原创药研发完全不懂，就是一张白纸。”

经过一年左右的学习和调研，周杰龙不仅对医药研发基础知识有了一定积累，同时也对国内外创新药研发产业的痛点有了精准的认知，找到了市场的切入口，得到了第一笔天使轮融资，获得融资的周杰龙再次拜访了刘振明博士。也许是看到周杰龙做AI赋能新药研发的决心与坚持，刘振明博士决定与望石智慧合作，并支持他的一个学生加入望石智慧团队，这个学生就是现在望石智慧的3号员工。

以加速Me too，Me better切入药物研发领域，AI赋能新药发现与筛选

在2017年周杰龙市场调研时，他走访了国内外众多药企，发现相对于跨国药企，国内创新药企目前仍处于快速跟随式的“me too”“me better”新药研发模式，而国外更多的是“First in class”的首创新药模式。基于市场需求，同时考虑技术平台的搭建过程，周杰龙便考虑从加速“me too”“me better”作为切口进入创新药研发领域，通过技术平台的迭代，最终实现AI赋能“First in class”的首创新药研发。

“小分子化合物是上帝书写的外语，而这些化合物与生物大分子靶点的匹配过程就像外语的翻译。望石智慧要做的就是用AI帮助药企去‘翻译外语’。”周杰龙生动地解释望石智慧正在做的事情，“小分子化合物和外语是有相似性的。小分子由多种化学元素组成，对应了英文单词由26个字母组成，字母的不同组合形成的单词可以表达千万种含义，而元素的不同组合所构成的形形色色的小分子则像无数把‘钥匙’，只有最合适的‘钥匙’才能打开生物大分子靶点这把‘锁’，进而发挥其药用功能。”

药物的发现过程，就是不断验证候选化合物与靶点的匹配过程。现代的医药研发都是以靶点作为起点，找到靶点后，寻找相应的小分子化合物去跟靶点匹配。周杰龙形容，这个匹配过程就类似于用户在百度搜索某词汇（靶点），引擎回应出相关的搜索结果列表（小分子化合物）。

并非所有的药物发挥生物功能都是单靶点的匹配过程，周杰龙告诉动脉网记者，创新药项目在临床阶段失败的概率超过90%，其中很重要的一个原因是因为疾病本身往往关联着多个靶点。望石智慧提供的平台其中一个功能就是利用AI强大的深度学习功能解决多靶点的问题，即一把“钥匙”开多把“锁”。此外，中国药企针对孤儿药的研发还处早期阶段，一部分原因与新药研发的成本高有很大关系，望石智慧期望通过AI助力药企发现并筛选小分子化合物，降低新药研发成本，未来能有更多药企愿意投入到孤儿药的研发中。

小分子化合物空间估算在10的60到100次方，怎么才能在这么大的空间里找到最适合靶点的化合物呢？刘振明博士回答了这个问题：“在原研药附近的空间最容易出现me better药物。”刘振明博士总结了新药的四个特点：结构新、靶点新、给药途径新、作用机制新，而机制新可以生动地理解为神似（适应症和机制相同）而形不似（结构骨架有差异），望石智慧也是以这个理念作为切入口来实现“me better”药物研发的加速，随后从借鉴性创新过渡到赋能“First in class”首创新药研发。

即便知道哪里最容易出现新药，但是凭借人的有限精力和经验也难以在限定范围内一一进行筛查。望石智慧自主研发的一套AI工具就能够实现自动智能化分子筛查，更精确推荐出能与靶点匹配的分子，帮助药物化学专家找到最有可能成药的分子。

与药企合作，积极尝试多种合作模式

目前，望石智慧可以为药企提供智能化药物设计平台和知识图谱两大软件产品服务，创新药研发专家可以利用望石智慧的AI平台，初步筛选出在化学空间上最接近提问分子的最优解范围，研发团队可以在此基础上进一步筛选和验证这些可能成药分子的各方面属性，进行下一轮的设计与优化。

此外，望石智慧也在和国内多家创新医药研发企业尝试深度合作模式，研发企业与望石智慧合作后，提出项目需求，望石智慧则针对需求进行AI工具的定制，帮助创新药研发专家更精准找到“簇拥”原研药的可能化学空间和典型分子，反馈给药企。药企的研发人员在望石智慧的筛选结果中进一步筛选和验证，再将结果反馈给望石智慧的AI平台，平台再进行下一轮的推荐。通过一轮轮的精准化筛选与推荐，望石智慧与药企建立更紧密的合作关系。

目前，望石智慧的相关产品已经在包括北京大学在内的多家研究机构进行试用。对于周杰龙在医药领域的探索，刘振明博士评价道：“在这个‘AI+医药’的领域，玩游戏的人很多，真正沉下心落地的人很少。情怀非常重要，周杰龙如果没有情怀的坚持也不可能走到现在。未来，药物的发现与筛选对药企而言是一个刚需，这也是望石智慧的价值所在。”

而对于与刘振明博士的合作，周杰龙说“非常感谢刘老师，在最初公司起步很艰难的时候给予了很多支持与帮助，希望学术界和工业界未来能有更多合作，共同推进这个行业往前发展。”