本文是一篇综述，选自 nature reviews，单纯翻译，其中的观点和我不谋而合，希望可以做出点东西来。
摘要：铁死亡是新近认识到的一种细胞死亡方式，它在形态、生化和基因上都有别于其他形式的细胞死亡，在癌症生物学中扮演着重要的角色。最近的发现突出了癌细胞的新陈代谢可塑性，并提供了有趣的见解，说明新陈代谢重新连接是如何对癌细胞的持久性、去分化和扩张起关键作用的。在某些情况下，这种代谢重新编程与对铁死亡的获得性敏感有关，从而为治疗治疗不敏感的肿瘤打开了新的机会（这里作者着重讲了肿瘤干细胞获得性敏感的问题）。然而，目前还不清楚哪些代谢决定因素对治疗耐药和逃避免疫监视至关重要。因此，更好地了解调节铁死亡敏感性的过程最终应该有助于发现新的治疗策略来改善癌症治疗。在这篇展望文章中，我们概述了已知的调节癌细胞对铁死亡敏感性的机制，以及控制铁死亡的代谢通路的调节可能如何重塑肿瘤生态位，导致促进肿瘤生长和进展的免疫抑制微环境。（这是本文重点）
铁死亡是一种坏死性细胞死亡，其特征是磷脂膜通过铁依赖机制氧化修饰（主要是PE）。这一途径的初步特征表明，半胱氨酸的耗竭导致细胞内谷胱甘肽(还原型)(GSH)池的枯竭，特异性地触发了这种形式的细胞死亡。谷胱甘肽防止铁死亡与谷胱甘肽过氧化物酶4(Gpx4)的活性有关，Gpx4是一种硒蛋白，有效地还原过氧化的磷脂，并抑制助于磷脂过氧化过程的花生四烯酸(AA)代谢酶的激活。从那时起，脂质、铁和半胱氨酸代谢之间复杂的相互作用已成为这一细胞死亡途径的重要调节因素。
在大多数培养的细胞中，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(Acsl4)的存在决定了对铁死亡的敏感性，这种酶负责将多不饱和脂肪酸(PUFA)酯化为酰基辅酶A(就是加个尾巴好和PE结合)，这是形成含多不饱和脂肪酸的磷脂（富含PE的PUFA）所必需的步骤。然而，目前尚不清楚超过一定阈值的多不饱和脂肪酸的氧化究竟如何导致细胞死亡：它可能是由于截短的磷脂的积累而导致质膜的破裂，或者可能是由于脂质过氧化引起的脂质衍生的亲电体使关键的促生存蛋白失活所致(据我所读到的文章是过氧化脂质形成了醇醛类化合物像丙二醛和4-HNE，促进膜破裂死亡)。此外，通过胱氨酸-谷氨酸逆向转运体(系统xc-)或转硫途径提供胱氨酸被认为是铁死亡的关键上游过程。他们还提出了通过铁自噬过程运输转铁蛋白和降解铁蛋白的重要性，作为通过增加所谓的不稳定铁库而引起的铁死亡敏感性的关键决定因素。（这里提到两个关键点一个是铁稳态，一个是GPX4）尽管这一途径对于维持非肿瘤细胞和组织中的细胞存活具有普遍重要性(这里说的是铁稳态和XC-)，但已经证明，通过调节关键的铁死亡检查点，几种致癌途径使癌细胞极易受到这种形式的细胞死亡的影响(逐渐进入重点)。
让致癌信号产生固有的铁死亡敏感性的认识陷入了两难境地（换句话说就是肿瘤不是应该不死吗，怎么又容易铁死亡了）：肿瘤如何能保证良好的生存的同时又能抑制铁死亡，同时又保持较高的脂质过氧化水平？在这一明显的悖论的刺激下，在这篇观点文章中，我们提出了对铁死亡过程理解的最新进展的讨论，并就调节铁死亡敏感性的关键元件最终如何影响癌细胞与免疫的相互作用提供了一个观点。我们提供了一个以Gpx4为中心的观点，即关键代谢决定因素的调节是如何控制癌症生长和持续所需的相关事件的，这些决定因素最终影响到这种关键的有利于生存的蛋白质的活性（就是说所有的代谢过程是如何调节GPX4的）。我们还讨论了AA代谢参与免疫逃避的相关发现，并提出铁死亡过程中或铁死亡敏感细胞产生的AA衍生的氧化产物可能导致类似的结果（注意作者的落笔点）。我们相信，这些知识应该可以指导我们评估在癌症治疗中引发铁死亡的益处和潜在的缺陷（这是最终目的）。
GPX4调节铁死亡
GPX是一个酶家族，以两个GSH分子的氧化为代价减少过氧化氢。因此，这些酶的活性与谷胱甘肽代谢直接相关，半胱氨酸-谷胱甘肽代谢的降低最终会抑制GPX活性.GPX家族在哺乳动物中由八个不同的成员组成。GPX1、GPX2、GPX3和Gpx4是催化中心含有硒半胱氨酸(Sec)的硒蛋白，而GPX6只在人类中是硒蛋白，而所有其他的硒蛋白在其活性部位都使用过氧化半胱氨酸(这也就是为什么有些心内的研究说这个硒在铁死亡中有重要作用的原因)。所有GPX都作为专用酶工作，负责H2O2和有机过氧化物的解毒。与其他gpx不同，GPX4具有更广泛的底物偏好，是目前所描述的唯一能够直接还原复杂的磷脂氢过氧化物的酶。Gpx4的这种独特活性可能是它是胚胎发生所必需的唯一GPx的原因。最近还证明，由致癌基因突变驱动的几种癌症状态，通过干细胞样或去分化状态汇聚成依赖于gpx4活性的精确的新陈代谢状态。因此，Gpx4的正常功能似乎是细胞生存的关键，因为它负责有效地去除磷脂氢过氧化物。如果不能有效地被Gpx4淬灭，磷脂氢过氧化物能够在过渡金属(如铁)存在的情况下引发催化反应，最终导致细胞死亡。Gpx4也被认为与其他细胞死亡方式有关，一些(早期)报道将Gpx4活性与对凋亡、坏死和铁死亡的敏感性联系起来。目前还不清楚这些细胞死亡途径是否确实有共同的特征，或者脂质过氧化的出现是否只是细胞对死亡刺激的结果。仍然令人费解的是，为什么某些致癌信号允许癌细胞以如此脆弱的状态存在。或者，也许还没有发现这种肿瘤持久性后天易损性带来的好处。（这个也是我想解决的问题）
癌细胞中铁死亡的调节
铁死亡的易感性和耐药性的潜在机制，特别是在癌症的背景下，在过去的几年里一直是一个热门的研究领域。虽然铁死亡的执行需要多不饱和脂肪酸的氧化，但致癌突变和其他非致癌癌症相关状态如何对铁死亡敏感的潜在机制在很大程度上仍未明确。根据这一概念，已经提出了几种引起这一脆弱状态的潜在机制。
1.抑癌基因控制铁死亡敏感性（主要讲了P53）这是一种双面分子。。
肿瘤抑制基因p53，也被称为“基因组的守护者”，在大约50%的癌症中发生突变。是第一个别用于研究增加铁死亡敏感性的基因。P53和铁死亡之间的最初关联来自一种小鼠模型的研究，在该模型中，p53DNA结合位点上的三种赖氨酸(K117R、K161R和K162R)同时发生突变(p53-3KR小鼠)。P53-3KR小鼠中的细胞虽然不能发生凋亡或细胞周期阻滞，但仍然通过一种需要代谢适应的机制来抵抗自发的肿瘤形成。对这些动物的进一步鉴定表明，抑制肿瘤发生所需的代谢改变是抑制SLC7a11的转录，SLC7a11编码XC系统的底物特异性亚单位。SLC7A11的抑制足以使癌细胞对氧化剂的伤害敏感，使细胞容易发生类似铁死亡的细胞死亡。此外，同一研究小组在p53中发现了第四个乙酰化位点(K98)，当该位点与之前描述的其他乙酰化位点同时突变时，产生了一个不再能够与SLc7a11启动子结合的p53变体。与p53-3KR小鼠不同的是，这些小鼠的肿瘤与p53基因缺失小鼠的肿瘤相似（也就是说这种小鼠不与SLC结合了），因此，本研究通过p53与SLc7a11启动子的特异性结合，得出了p53的抗肿瘤功能与铁死亡之间的联系。随后，另一个研究小组证明，在非洲裔个体中发现的在p53中常见的单核苷酸多态性(产生突变形式P47S)与小鼠模型中癌症发病率的增加有关，并且携带该突变的细胞通过改变谷氨酰胺代谢来抵抗铁死亡。
如果对铁死亡的敏感度增加确实是p53抑制肿瘤的主要原因，那么另一个问题就出现了：最终引发铁死亡的生理上相关的压力源是什么？目前，可以推测潜在的候选者可能是自然杀伤(NK)细胞通过NADPH氧化酶2(NOX2)产生的H2O2。P53在调节铁死亡中的另一个潜在的关键功能可能是基于它最近被认为是甲羟戊酸途径的关键介质。在代谢应激条件下，p53介导ATP结合盒A亚家族成员1(ABCA1)的表达。然后，ABCA1负责胆固醇从质膜到内质网的逆向移位，导致甾醇调节元件结合蛋白2(SREBP2)的失活，抑制SREBP2导致甲羟戊酸途径中基因转录的全面抑制，最终抑制几种代谢物的产生，例如鲨烯和辅酶Q（这都是促进铁死亡的）.因此，阻断甲羟戊酸途径，并假设中间产物不是直接从细胞外空间获得的，可能会导致一种固有的铁死亡敏感状态。此外，利用KRAS-G12D和突变体p53驱动的小鼠肺肿瘤发生模型的研究揭示，p53-R270H突变体对野生型p53具有显性的负面影响，导致SREBP2靶基因上调，这与他汀类药物对HMG-CoA还原酶抑制的敏感性增加有关。这让人想起最近的报告显示铁死亡敏感细胞也对他汀类药物敏感，最终表明p53-r270H突变体，至少在这个肺癌模型中，可以从针对铁死亡的策略中受益。
（两面派属性逐渐显露）最近的报告指出了一种更复杂的情况，在某些情况下，野生型p53可能通过增强抗氧化防御而提供有利于生存的优势。P53介导的p21(由CDKN1A编码)的激活通过保留细胞内的硫醇(包括GSH4)来抑制磷脂的氧化，这与早先的一份报告是一致的，该报告表明，在丝氨酸饥饿引起的代谢压力下，癌细胞通过改变用于核苷酸合成的丝氨酸来支持谷胱甘肽水平，从而激活p53-p21轴以维持谷胱甘肽水平。P53的另一个潜在的抗铁死亡功能已经被推测，它涉及二肽基肽酶4(DPP4)的隔离；如果阻止了质膜上NOX1-DPP4的结合，铁死亡就会受到抑制。因此，似乎p53的表型可能是肿瘤类型所特有的，p53在铁死亡中的含义需要以组织依赖和上下文依赖的方式进行理解。
2.BRCA与铁死亡敏感
除p53外，肿瘤抑制基因BRCA1相关蛋白1(BAP1)的功能缺失与几种人类癌症有关，包括间皮瘤(36-65%)、葡萄膜黑色素瘤(32-47%)、胆管癌(20-30%)和肾透明细胞癌(ccRCCs；10-15%)46，最近发现与铁死亡有关，这些癌症包括间皮瘤(36-65%)、葡萄膜黑色素瘤(32-47%)、胆管癌(20-30%)和肾透明细胞癌(ccRCC；10-15%)。BAP1是一种主要位于细胞核的脱泛素酶(DUB)，负责形成多梳抑制性脱泛素酶(PR-DUB)复合体，使组蛋白H2A单脱泛素化，从而直接影响基因表达。几个响应BAP1介导的H2A单去泛素化(H2A-UB)的基因与细胞代谢密切相关。在下调最多的基因中，作者鉴定出SLC7A11，这种下调与对铁死亡刺激的更高敏感性有关。SLC7A11的抑制似乎与不同的肿瘤抑制机制相交，导致对铁死亡的敏感性增加。值得一提的是，BAP1缺陷小鼠的特征最近被揭示，它的缺失显著上调甲羟戊酸途径基因并改变脂质代谢，这最终暗示了与p53所描述的类似的代谢适应。作者正在逐渐走向代谢，也为他将要提出的观点做铺垫。
这些共同的影响半胱氨酸代谢的相似性和由不同致癌驱动因素驱动的甲羟戊酸途径支持这样的观点，即一些癌症聚集在这种表型上，因此可能具有对Gpx4活性的内在依赖性。因此，这些发现应该会刺激进一步的研究，以评估这些特征，包括胱氨酸摄取受损和甲羟戊酸途径中间产物减少，是否存在于其他类型的肿瘤中，并涉及其他肿瘤抑制因子。
3.缺氧诱导因子与铁死亡敏感性。
关于肿瘤细胞系对铁死亡抑制的敏感性的初步报道表明，肾癌对gpx4有很强的依赖性。但是这种依赖的分子基础直到最近才开始显现。在最常见的肾细胞癌--透明细胞肾细胞癌(CcRCC)中，von-Hippel-Lindau(VHL)基因的缺失使该类型的肿瘤对谷胱甘肽耗竭所致的铁死亡非常敏感，这在一定程度上与β-氧化减少有关。奇怪的是，同一作者发现vhl缺陷型ccRCC细胞中花生四烯酸5-脂氧合酶(Alox5)显著增加，表明这种癌症通过形成依赖alox5的二十碳酸类化合物而具有更强的炎症潜能。最近的研究表明，缺氧诱导因子(Hif)途径是这种脆弱性的关键驱动因素。因此，HIF_2α以ACSL_4依赖的方式刺激CCRCC中多不饱和脂肪酸的特异性富集。作者进一步鉴定了Ptgs2，它编码前列腺素-过氧化物合成酶2，是受HIF2调节后升高最高的。这初步解释了这种肿瘤通过增加肿瘤内前列腺素E2(PGE2)的产生来逃避免疫监视的可能性。值得一提的是，在最近的一项研究中，dna甲基化修饰物淋巴特异性解旋酶(Hells)被报道通过抑制脯氨酸羟化酶结构域蛋白2(phd2；也称为egln1)和稳定hif1α来激活脂质代谢相关基因来抑制铁死亡。细胞外过量的谷氨酸足以逆转抑制系统xc-，导致细胞内半胱氨酸水平降低，这可能是观察到的phd2氧化增加的原因。因此，在三阴性乳腺癌等肿瘤中发现的SCL7A11的高表达可能与HIF1α和HIF2α的激活增强有关。也有报道称，肿瘤细胞中hif1α和hif2α的激活是通过增加内质网诱导的X盒结合蛋白1(Xbp1)的稳态水平来实现的，以此作为对雌激素受体丢失的反应。在tnbc中，hif1和hif2的激活是通过增加内质网诱导的X盒结合蛋白1(Xbp1)的稳态水平来实现的。有趣的是，这些数据与TNBC细胞通过ACSL4依赖的活性特异性地富含多不饱和脂肪酸的发现是一致的。因此，ccRCC和TNBC似乎通过不同的信号机制汇聚在一个相似的代谢节点上，即ACSL4依赖的PUFA富集状态，以脂滴的存在为标志（因为多不饱和脂肪酸是以脂滴形式存在的）。这种通过脂滴积累的脂质富集状态最终被认为是AA或其他多不饱和脂肪酸的储存库，这些脂肪酸不仅在营养变得稀缺时被动员，而且还用于信号脂质介质的形成，如二十碳二烯酸。值得一提的是，至少在星形胶质细胞中，脂滴可以通过充当脂质过氧化氢的存储池提供生存优势。
间充质样表型与铁死亡（也是肿瘤干性与铁死亡，这个非常有意思）
最近，与间充质样表型相关且对普通治疗高度耐药的非突变状态与铁死亡敏感性有关。几个独立的报告已经阐明了癌细胞采用的类似状态，这些状态与铁死亡的固有敏感性有关（也就是这种间充质表型对传统治疗耐受，但是更容易出现铁死亡）。细胞对铁死亡诱导的小分子反应的系统研究发现了一个与锌指E盒同源框1(ZEB1)驱动的高间质状态的遗传特征。最近在一组更广泛的癌症细胞系中也报道了类似的特征，发现具有上皮-间充质转化基因特征的细胞中存在Gpx4依赖性。此外，用一线化疗药物治疗黑色素瘤、乳腺癌和肺癌细胞株后，会留下残存的癌细胞，即所谓的永存细胞，它们具有癌症干细胞样特征和间充质样基因表达特征。间质状态与对其他癌症治疗(如靶向的braf抑制剂)产生抗药性有关（这难道就是所谓的上皮间质转换，哈哈）。类似地，黑色素瘤细胞可以沿着分化轨迹采用不同的状态，由此分化程度更高的黑色素瘤对靶向突变BRAF的小分子(如vemurafenib)反应良好（换句话说就是越是分化好的对化疗更敏感，越是分化的差的对这些治疗不敏感，因为他们有间质特性）。奇怪的是，vemurafenib诱导的去分化增加了对铁死亡的敏感性，这种去分化状态也与免疫逃避有关，因为黑色素瘤细胞缺乏表达的黑素细胞特异性抗原。其他报道也描述了vemurafenib治疗的黑色素瘤的显著脂质代谢改变，包括多不饱和脂肪酸的积聚。在这个特定的环境中，重要的是评估如何调节铁死亡级联反应的关键酶，如ACSL4，因为这最终可能为如何获得对铁死亡的敏感性提供缺失的机制环节（这里说到的ACSL4其实也有人认为他和GPX4一样，是反应铁死亡敏感性的指标）。有感兴趣的小伙伴可以直接入手铁死亡敏感性这个题，感觉挺有意思。这个问题可能是决定铁死亡临床应用的关键。
尽管，我们仍然不完全了解是什么驱动了这些低分化状态和相关的铁死亡敏感性，但一些机械性的线索正在浮出水面。如上所述，Viswanathan等人为ZEB1的参与提供了一个令人信服的案例，ZEB1是一种转录因子，据报道可以增强肿瘤细胞的干性、定植能力和代谢可塑性。有趣的是，ZEB1在体内和体外也被报道是脂质代谢和成脂命运的中心调节器（逐渐通过脂质代谢来阐述铁死亡后续的过程）。这一表型结果与Gpx4的依赖性重叠，其潜在机制仍有待阐明，但可能取决于ZEB1驱动的复杂脂质重塑。值得注意的是，不能排除对铁死亡敏感的干细胞样特征的替代驱动因素。因此，需要更多的工作来确定ZEB1在不同模型中的确切作用，并牢固地将干性与提高对铁死亡的敏感性联系起来。
GPX4与炎症
慢性炎症状态促进和支持肿瘤生长和转移的概念被普遍接受，而慢性炎症状态长期以来一直与一系列恶性肿瘤的发病率增加有关，这些恶性肿瘤包括但不限于食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌和结直肠癌。此外，上述几种致癌突变和代谢状态已被证明集中在炎症表型上。简单地说，慢性炎症可以被定义为通过失去一系列促炎和抗炎分子(如脂质衍生介质)的微调调节而不能解决最初的炎症过程。在此背景下，关于gpx4活性抑制花生四烯酸产生20烷类化合物的早期报道尤其有助于合理解释gsh-gpx4轴的下调和磷脂过氧化水平的增加如何使癌细胞受益（也就是抑制GPX4活性可以促进炎症表型，从而有利于慢性炎症表型诱发癌症过程）。
具体地说，二十烷类化合物的生物合成是由特定的双加氧酶，环氧合酶(Coxs)或脂氧合酶(Loxs)催化的aa的立体特异性氧合启动的，这个过程可以产生HETE和PGE2.这些酶的活性直接受细胞内氧化还原状态的控制，也就是所谓的过氧化张力。过氧化张力指的是细胞脂质过氧化的稳态水平，它最终是激活lox和COXs所必需的。因此，半胱氨酸代谢和GSH–GPX4活性通过降低细胞内过氧化张力直接抑制这些酶的激活。在允许的条件下，AA可通过COX途径（产生前列腺素，包括PGE2和血栓素）或LOX途径（产生白三烯和羟基二十碳四烯酸（HETEs））的作用，代谢成不同的类花生酸。此外，AA还可以作为细胞色素P450家族酶（产生环氧二十碳三烯酸和HETEs）的底物。但由于这些酶的活性与细胞内的过氧化张力没有直接联系，因此预计GPX4不会影响AA代谢的这一分支。
重要的是，在没有这些酶的情况下，通过金属催化的自由基介导的脂质自氧化，也可以生成类二十碳酸分子，最终形成异丙醇。在这方面，有报道称铁死亡敏感细胞和经历过铁死亡的细胞，其特征是大量释放氧化脂质介质，尽管这些物种的特性尚未被彻底描述，尤其是在不同水平的GPX4活性下。因此，这应该被视为进一步发展的一个重要领域。也可以认为，铁死亡癌细胞可以作为AAs的供体，进行类花生酸的跨细胞生物合成。此外，通过与肿瘤微环境中存在的多种不同细胞类型的合作，跨细胞生物合成可能参与产生影响抗肿瘤免疫的生物活性免疫调节AA代谢物。因此，人们很容易推测，在癌细胞和免疫细胞之间的串扰过程中，也可能发生类似的机制。
以上的概念对于协调细胞自主功能如何调节细胞间通讯很重要，然而，循环中的非细胞自主因素，如肿瘤坏死因子（TNF）、前列腺素E2、白细胞介素6（IL-6）和IL-1β，也必须加以考虑。事实上，这些分子中的一些已经被证明直接影响癌细胞中GPX4的水平和活性。结果表明，TNF处理细胞导致GPX4持续下调，这是产生脂质介质所必需的。TNF和IL-1β是PTGS2的强诱导剂，慢性暴露于这些促炎性细胞因子可产生PTGS2的高活性状态，并伴有低GPX4活性。在高脂饮食诱导的慢性炎症模型中，Gpx4半抗原缺乏小鼠表现出强烈的慢性炎症状态，其特征是TNF、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、IL-6和IL-1β升高。不幸的是，这项研究的作者没有进一步探讨特定的脂质介质的作用。最终，这个概念可能是一个整体的简化，因为类炎症状态的细胞产生的类花生酸可能是促炎或抗炎的，这取决于氧化酶和脂质底物，这需要进一步的研究，旨在阐明这些氧化脂质介质的特性不同的癌症背景。
值得强调的是，GPX4的活性不仅对癌细胞的生存，而且对免疫细胞的生存都至关重要。在这方面，利用基因工程小鼠模型，已经证明髓系细胞中Gpx4的缺失会增加脓毒性致死率。髓系Gpx4基因敲除也通过增加肠上皮细胞的遗传不稳定性来刺激肠道肿瘤的发生。对T细胞的进一步研究表明，缺乏GPX4的抗原特异性CD8+和CD4+T细胞不能扩张，不能保护宿主小鼠免受急性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒和利什曼原虫感染。这些研究表明GPX4在免疫中起着重要作用，并提示GPX4在某些免疫细胞中的表达调节将影响抗肿瘤免疫。这应该是未来研究的一个富有成果的领域。
肿瘤铁死亡与免疫重构
众所周知，死亡细胞，主要是在细胞凋亡的背景下，通过细胞死亡过程中产生的一系列信号，如“找到我”和“吃掉我”信号与免疫细胞进行通信。这些信号允许免疫细胞在组织中正确定位死亡（即凋亡）细胞，并介导免疫细胞在组织内的运动。因此，可以想象，与细胞凋亡类似，铁死亡细胞会释放不同的“发现自我”信号，包括脂质介质，将抗原呈递细胞（APCs）和其他免疫细胞吸引到铁死亡细胞的位置。与细胞凋亡不同，目前尚不清楚铁死亡癌细胞是否真的释放了这样一组信号。然而，最近有研究表明，铁死亡肿瘤细胞在体外被巨噬细胞有效地吞噬，支持了这种信号的存在。潜在的信号是铁死亡细胞释放的AA氧化产物，可能调节抗肿瘤免疫。在这方面，据报道，铁死亡细胞释放氧化脂质介质。因此，可以想象，lox除了作为铁死亡信号氧化酯化多不饱和脂肪酸（pufa）的作用外，还可以促进铁死亡肿瘤细胞释放免疫调节信号，从而影响抗肿瘤免疫。研究表明，在诱导性GPX4耗竭的情况下，铁死亡细胞可释放类二十碳酸，如5-HETE、11-HETE和15-HETE，而增加GPX4活性可减少促炎性脂质介质（5-HETE和LTB4）的产生，并抑制由NF-κB途径激活驱动的促炎特征TNF或IL-1β。值得注意的是，LTB4是一种公认的促炎性白三烯，在致癌过程中具有重要作用。
与自由二十烷酸作为信号分子调节免疫反应的更为确定的作用不同，对酯化类二十烷酸的研究较少，后者是脂氧合酶直接作用于磷脂中的sn-2脂肪酸或将游离二十烷酸重新酯化到磷脂池中而得到的产物，尽管人们对它们的生物学作用越来越感兴趣。对发生铁死亡的细胞进行的脂质体分析发现，双氧和三氧合的含AA磷脂酰乙醇胺（PE）物种的积累，可能是通过花生四烯酸盐15脂氧合酶（ALOX15）的作用产生的。细胞外氧化PE及其产物或其氧化分解（所谓氧化截短磷脂）或水解（例如溶血性磷脂和氧化性溶血性磷脂）的生物效应大多是未知的，但是，溶血磷脂对APCs的吸引作用已被证明对凋亡细胞。据报道，ALOX15衍生的脂质介质调节树突状细胞（DC）成熟和调节适应性免疫反应。具体而言，氧化磷脂酰胆碱通过激活转录因子NRF2抑制DC成熟，并抑制T辅助细胞17（TH17）的分化。
类似地，已经有研究表明，巨噬细胞清除凋亡细胞的效率可以通过外化磷脂的氧化状态来调节。这一概念得到了以下事实的支持：与缺乏这种氧化信号的细胞相比，暴露在外质膜上的过氧化磷脂酰丝氨酸（PS）的凋亡细胞被巨噬细胞吞噬的效率更高。值得注意的是，氧化的PE在体内外均能阻断小鼠炎性巨噬细胞吞噬凋亡细胞。此外，氧化脂质和脂滴也参与了抗肿瘤免疫反应的调节。在肿瘤微环境中，树突状细胞积聚了大量含氧中性脂质，而PUFA三酰甘油和游离多不饱和脂肪酸形成了大的脂滴，导致交叉呈递缺陷和抗肿瘤免疫功能受损。
癌细胞铁死亡与免疫系统有诸多相互作用，其中最关键的是吞噬和迁移、成熟、抗原处理和树突状细胞的交叉呈递。上面详述的每一步都有可能被铁死亡癌细胞产生的氧化PL所调节，但这一联系还没有实验性地解决。
除了脂类介质外，已经有研究表明不同类型的铁死亡癌细胞可以以依赖自噬的方式释放高迁移率族盒1（HMGB1），HMGB1属于细胞内分子家族，称为损伤相关分子模式（DAMPs）。一旦释放到细胞外，它们获得免疫刺激特性并作为佐剂发挥作用，从而通过与模式识别受体结合来激活固有和适应性免疫系统。HMGB1是肿瘤细胞免疫原性所必需的关键元素之一，在这方面，有报道称，RAGE（也称为AGER）是HMGB1介导的TNF在巨噬细胞中释放以响应铁死亡细胞所必需的。尽管这项研究强烈地表明铁死亡癌细胞在本质上可能是免疫原性的，与坏死性癌细胞相似，还需要进一步的工作来实验性地验证铁死亡癌细胞的免疫原性，并更好地了解它们在抗癌治疗中的作用。同样重要的是，研究免疫原性是否会受到不同的铁死亡诱导策略的影响，包括纳米颗粒、系统xc-抑制剂和GPX4抑制剂。在非癌症模型中，一些间接证据表明铁死亡与先天性免疫细胞的吸引和激活有关。此外，在一个心脏损伤模型中，铁死亡细胞以TLR4–TRIF依赖性方式吸引中性粒细胞，这表明铁死亡细胞死亡时释放了DAMP，从而触发TLR4信号。有趣的是，一套特定的化疗药物（例如，阿霉素）可以诱导免疫源性凋亡，这与铁死亡类似，可以诱导中性粒细胞的吸引，而铁死亡细胞可以由先天性免疫系统以TLR4依赖的方式感测。众所周知，在化疗或放疗期间，树突状细胞需要通过TLR4信号来有效地处理和交叉呈递来自免疫原性凋亡的肿瘤细胞的抗原。因此，未来的研究将揭示TLR4是否是诱导免疫反应在对抗抗铁死亡肿瘤细胞所必需的。综上所述，这些结果突出了铁死亡细胞能够释放这种“找到我”信号的概念。
铁死亡、前列腺素与免疫逃避
前列腺素和最近的PGE2作为重要的免疫调节剂引起了广泛的关注。因为已经证明，在癌细胞中诱导铁死亡与PTGS2的表达和PGE2的释放有关，因此可以想象，如果达到足够的水平，可能会发生从抗肿瘤到免疫抑制的转变，从而导致肿瘤的进行性生长，这需要实验验证。有趣的是，PGE2的释放发生在任何细胞死亡之前，这表明降低GPX4的活性确实足以维持ptgs2的活性状态。研究表明，PGE2是一种主要的免疫抑制因子，其来源于一种黑色素瘤小鼠模型，该模型被设计成表达突变体BrafV600E，这也是在患者中发现的最常见的突变。在这个模型中，PGE2的产生足以削弱传统的1型树突状细胞（cDC1）依赖的CD8+T细胞介导的免疫控制。进一步的研究表明PGE2通过抑制NK细胞分泌的趋化因子CCL5和XCL1来抑制cDC1s向肿瘤部位的浸润。关于PGE2的作用及其下游信号的研究还不是很详细，但是早期的研究提供了PGE2对NK细胞有很强的免疫抑制作用的证据。除了靶向NK细胞活性外，PGE2还通过下调促进肿瘤募集的趋化因子受体直接阻碍CDC1。因此，PGE2通过作用于至少两种先天免疫系统的细胞，NK细胞和cDC1s而损害抗肿瘤免疫。此外，PGE2还直接抑制细胞毒性T细胞作用63，强调其作为主要免疫抑制介质的作用，干扰抗癌免疫的多个方面。最近，有研究表明，在化疗周期中，PGE2从肿瘤和邻近细胞中释放出来，这对肿瘤干细胞的肿瘤再增殖至关重要，这一过程被共靶向PTGS2阻断。因此，我们很容易推测，作为导致GPX4活性降低的程序的一部分，对铁死亡敏感的肿瘤可能会释放更多的PGE2。事实上，针对快速循环细胞的化疗最终会选择这些间充质样状态，然后这些状态会生成PGE2，从而最终为铁死亡敏感的癌细胞群富集。
这在触发铁死亡和预期的免疫调节效应时提供了一个重要的考虑因素。因此，推断在肿瘤体中，一小部分经历铁死亡的细胞可能抑制免疫系统并允许生长，这是很有争议的。最终，在不同水平的GPX4表达和活性下，深入描述由AA（和其他脂肪酸）生成的二十烷酸的特征对于验证这一假设至关重要。这是相关的，因为在GPX4活性部分丧失的情况下会产生特定的免疫抑制类二十烷酸。可以想象，在铁死亡，这些免疫抑制性二十烷酸就会消失。不可否认的是，有更多的工作需要了解铁死亡性肿瘤细胞在抗肿瘤免疫中的免疫调节作用。
结束语
虽然在我们对癌基因状态如何导致对铁死亡的敏感性的理解方面已经取得了实质性进展，但对于这最终如何使癌细胞持续存在和增殖的问题知之甚少。这里提出的观点是，这种铁死亡敏感的状态允许癌细胞产生脂源性介质，这些介质能够调节细胞内和细胞间的信号通路，包括受体酪氨酸激酶（RTK）信号，从而导致癌细胞的生长。此外，不同脂质氧化酶（例如，lox和PTGS2）之间的复杂相互作用为在肿瘤部位结合和调节它们提供了新的可能性，从而允许有效的免疫应答并增强铁死亡细胞的免疫原性。因此，我们必须先了解这些不同的含氧脂质介质的作用，然后才能探索诱导铁死亡有效杀死肿瘤细胞的潜力。人们不能忽视铁死亡癌细胞可能是一把双刃剑，类似于活性氧（ROS）和脂质ROS在RTK信号传导中的作用，如果是这样的话，确定抑制肿瘤生长的铁死亡和驱动癌症进展的铁死亡之间的区别是至关重要的。为了解决这个问题，必须更好地了解控制铁死亡的分子事件，这将有助于确定有效杀死癌细胞的方法，同时防止其他癌细胞逃避免疫监视。
