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【深度分析】中国新冠疫苗如何选择?究竟是否要接种?

2020-12-30  天津实诚人

作者:严 佳 琦

简介:在读研究生

前言

新冠疫苗在国内对一线人员已开启预约接种,但仍未披露详细的三期临床数据,尚未明确疫苗的对于全人群接种的安全性与不良反应,老年人群的保护率等。无论从临床推进还是部分前期数据来看,国产疫苗表现优异,但数据披露的透明性仍是非常大的局限,也造成了身边很多人并不敢打新冠疫苗。

本文将介绍新冠疫苗上市前的临床试验、全球新冠疫苗对比、我国可选择新冠疫苗分析、已披露疫苗三期数据全面分析展示(包括安全性、有效性)。本文可以为犹豫是否打新冠疫苗的各位读者做一些参考。总体结论是,据已披露数据的某款疫苗:①覆盖人群广,包括老年、各大基础病患者。②安全性好,严重不良反应少,且老年人使用更安全,轻微不良反应普遍存在,且比例较高(疲劳、注射部位痛等)在试验期内有效性极佳,且亚组分析结果好,无明显不适用人群

由于能力有限,本文观点仅供参考。

01

上市前的临床试验

疫苗开发有严谨的科学流程:上市前,首先要经历动物试验,再在人群中依次推进一期、二期、三期临床试验,确认安全有效后,才能批量生产,供人们免疫接种。

一期临床试验主要评价疫苗安全性,只需要20-100名受试者,主要观察指标为疫苗接种后的各种不良反应发生率。二期临床试验扩大了人群范围,受试者要求>100人,除安全性还需要评价其免疫原性

新冠疫苗注射后使人体免疫病毒的原理是在人体内产生了一定浓度的中和抗体以识别、消灭新冠病毒。而康复者之所以不容易重新感染,也是因为在康复后血清中存在相应中和抗体。所以在无法直接接触病毒的二期试验中,疫苗注射后人体血清中是否会产生抗体,抗体浓度有多少成了关键的问题。

科学家用中和抗体阳转率来判断疫苗注射后是否产生了抗体,即用注射后一定时间内产生抗体的人数除以所有注射疫苗的人数,用血清中和抗体滴度来衡量疫苗注射后的抗体浓度多少。同时,在一期和二期临床试验中,需要判断不同的注射剂量与注射方案(如注射几针,注射两针的间隔时间等)所产生的安全性与免疫原性差异,从而明确三期临床试验时的注射方案与剂量。

显然,免疫原性和安全性更好的疫苗可能意味着对人群的保护性更好,但这并不是直接证据,所以需要疫苗的三期临床试验在大人群范围内验证疫苗的有效性,即在病毒的一个流行周期内对易感者的保护程度。一般要求有数千人到上万人进行三期临床试验,并且必须采用“随机”“双盲”“对照”的临床试验。

三期临床试验进行人群招募后,会随机地将人群划分为实验组和对照组,其中实验组注射“真疫苗”,对照组也同样进行注射,但注射的是“安慰剂”(例如生理盐水),这是为了保证两组人群的数据可以进行比较,而不会有其他因素干扰。而双盲的含义是无论是为你注射疫苗的医护人员还是接受注射的患者,都并不知道你注射的疫苗是真疫苗还是安慰剂,只有数据分析者知道真实的注射情况。而在此之后,实验组和对照组会正常生活,直到感染病毒、出现症状并最终确诊。当试验的感染人数达到一个由研究者事先确定的数字(辉瑞设定为164名感染者)后才会“揭盲”,直到此时,才知道感染的患者来自干预组还是对照组。而此时,疫苗的有效性或者说对人群的保护率就可以通过比较在注射疫苗人群和注射安慰剂人群中的感染率后计算得出。

计算公式为:疫苗的保护率=(对照组发病率-接种组发病率)/对照组发病率

这也解释了以下几个问题:

为什么中国内地无法做三期临床试验,国产疫苗进入巴西、阿联酋等地进行三期临床试验?

在我国政府的高效管控和医护及全社会的努力下,内地新发感染病例几乎清零,偶然有散发病例。而三期临床试验要求实验组和对照组都处于病毒可以感染的环境下。如果在内地做三期临床试验会出现实验组和对照组的感染人数都是0,永远无法完成试验。这也正是2003年SARS没有相应疫苗的原因。

为什么中国的一期、二期临床试验进度如此之快,而三期临床试验却落后了?为什么美国、英国的疫苗三期试验反而最先完成?

疫苗的三期临床试验速度取决于①招募入组的速度 ②感染速度。假设疫苗保护率100%,那么只有对照组会感染病毒,那么对照组感染的速度越快,试验结束的就越快。而美国、英国正是新冠病毒肆虐最严重的地方,每日新增已超过20万人次,使对照组被感染的概率大大提高,所以完成速度更快。

02

全球疫苗比较:比什么?

目前全球范围内已有五款疫苗完成三期临床试验,厂商分别是德国的BioNTech(与复星/辉瑞合作)、美国的Moderna、英国的牛津/阿斯利康、俄罗斯的疫苗、中国的国药集团。从疫苗类别来看,目前在研的疫苗共可分为四类:①传统的灭活疫苗 ②腺病毒载体疫苗 ③重组蛋白疫苗 ④mRNA疫苗

新冠疫苗对比(来源网络)

注:由于滴度测定方法不同,无法直接比较中和抗体滴度。但一般认为mRNA疫苗保护率会高于灭活疫苗。疫苗保护率理论上也不可以直接比较,因为各试验纳入人群年龄结构不同,本人更关注对于老年人的保护力度。

灭活疫苗作为第一代疫苗,被广泛应用于各类疫苗中,所以在技术上最为成熟,疫苗长期的安全性有保障,但其免疫途径单一,仅包括体液免疫,而无法触发细胞免疫,故保护率不及mRNA疫苗,但也有86%。并且由于需要对病毒灭活,所以生产速度较慢,理论上产能比较低,不过由于国内已有成熟管线,故产能能够得到一定保障。另一方面,灭活疫苗可能较难应对新冠病毒的变异。

mRNA疫苗作为最新的疫苗技术,能够产生细胞免疫,使免疫应答效率更高。现有数据显示对人群的保护率最高,达到95%,且安全性较好,不良反应较少。mRNA疫苗的生产较为简单,当有成熟的技术平台后,根据病毒序列从研发到生产的周期短、速度快、大规模生产成本低,跟传统灭活疫苗相比抗变异能力更强,更适合快速应对抵御大规模流行性病毒,并且只需要根据病毒序列就可以进行快速研发生产,能够快速应对病毒变异。但在此前并未有任何一款mRNA疫苗成功上市,这也是目前其最受诟病以及令人担忧的地方。且储存温度条件要求比较严格

腺病毒载体疫苗路线可能存在潜在问题,其代表牛津/阿斯利康疫苗在三期数据中表现并不好。其在英国、巴西和南非进行试验,基于超过10000名受试者进行分析结果。

第一是其临床试验老年受试者的样本量过少,疫苗对老年人群的有效性存疑。而老年人群正是新冠病毒的易感人群之一。低剂量+标准剂量组(LD/SD)的全部受试者均为55岁以下的年轻人群,标准剂量+标准剂量(SD/SD)的受试者中,55-69岁的受试者比例仅为10%左右。在巴西,70岁及以上老年受试者比例甚至低于1%。

第二是在标准剂量+标准剂量组(SD/SD)疫苗的保护率仅仅为62%,排名垫底。而低剂量+标准剂量组(LD/SD)组虽然达到90%的保护率,但市场消息传言,阿斯利康原本没有计划给任何受试者接种一半剂量,是研究机构和临床试验合同机构在计算剂量时发生了计算错误。并且这部分人群没有老年人,同时样本量较小(n=2741),也就是说这个结果的科学性存在较大问题。

阿斯利康试验数据(来源网络)

03

中国:疫苗如何选择

中国采用多路线、广覆盖的策略,未来能够有望获批使用的疫苗包括复星/BioNTech疫苗(mRNA)、国药集团疫苗(灭活)、科兴疫苗(灭活)、康希诺疫苗(腺病毒载体)、智飞生物疫苗(重组蛋白)等。

国产疫苗国际临床试验快速推进中,但数据透明度堪忧。国药集团疫苗和科兴疫苗在二期临床数据出炉后,就于7月22日在国内正式启动紧急使用(Emergency Use Authorization, EUA),虽然目前还未正式获批,但已经开始预约接种。未来获批价格预计为200元/剂,2剂的价格为400元。

国药集团疫苗(来源网络)

国药疫苗预计明年产能将达到10亿剂以上,在阿联酋、巴黎、约旦、秘鲁、阿根廷、埃及等十个国家开展三期临床。阿联酋的三期试验招募了来自125个国家和地区的3.1万志愿者,12月9日时阿联酋方宣布该疫苗保护率达86%,目前已在阿联酋、巴林获批上市。而就在昨天(12月23日)国内的上市申请已经获NMPA受理,但国药集团并未进一步公开相关试验数据,目前并不知道试验招募人群的年龄结构、是否对患有基础病患者进行试验、试验的安全性和不良反应发生率结果。更为奇怪的是,目前接种要求的年龄为18-59岁,而60岁以上人群的新冠感染率与死亡率都显著更高,理论上更需要疫苗,需要等待国药集团披露更多数据以观察其对老年人群的保护作用。

科兴疫苗预计明年产能为3亿剂,计划在2020年底之前完成建设的第二条生产线投入使用后将使产能提高到6亿剂以上。其在巴西、印度尼西亚、土耳其等国开展三期临床试验,超过一万人入组。据市场消息传言,科兴已经在巴西完成了三期临床试验,有效率超过国际科学家认可的门槛(50%),但具体数据推迟披露,目前尚未有详细数据。

复星/BioNTech疫苗就是市场上所说的“辉瑞疫苗”,但我认为在中国称之为复星疫苗或者BioNTech疫苗更为合适。因为疫苗研发完全是由BioNTech公司独立完成,而复星与辉瑞的角色相同,都是疫苗代理与合作方。并且从合作时间上,复星早于辉瑞,早在1月下旬,复星就已联络了BioNTech,3月13日,复星和BioNTech公司达成协议就新冠的mRNA疫苗进行合作,获得该疫苗在中国(包括港澳台地区)的所有商业化权利,而辉瑞与BioNTech的合作是在3月17日宣布的。并且本来该疫苗的临床试验拟定于中国进行,但由于中国疫情控制得太好,导致无法进行相关试验,而美国的疫情始料未及地大爆发,才有了辉瑞进行主导的临床试验。

该疫苗保护率达到95%,三期试验数据已经详细披露,且老年人使用的有效性、安全性更好(见下分析),目前已经获英国、美国、加拿大、欧盟(27个成员国)等国家地区紧急使用权(EUA)或有条件的经营授权(CMA),可用于16岁以上人群,预计未来将获得全球更多国家的授权与许可。其预计2021年产能将达到13亿剂(可供6.5亿人使用),且目前已获得各国大量订单,一针难求。被认为是目前全球最好的疫苗。

根据复星与BioNTech的合作条款,BioNTech明年将优先供应1亿剂疫苗给中国。但复星/BioNTech疫苗在-70℃的超低温冷冻箱中可以保存6个月,在2℃-8℃的普通冰箱中仅能存储5天,这代表着在中国推广中可能仅能供应一、二线城市,很难推广至三、四线城市及更偏远地区。

04

已有疫苗数据分析

遗憾的是,虽然无论从临床推进还是部分前期数据来看,国产疫苗表现优异,但数据披露的透明性仍是非常大的局限。并且国内相关部门的审批、接种程序相较于美国FDA仍有一定差距。举个简单的例子:即便在美国如此高的新冠发病下,美国FDA仍然坚持等待疫苗三期试验完成,并披露完整数据,再批准紧急使用。而中国通过强有力的监管控制了疫情后,却在仅有二期数据的情况下,7月份就批准两款疫苗的紧急使用,并且在三期数据仍未全面获得的情况下,开始大规模预约接种,不免有些过于冒进。另外有兴趣的读者可以去辉瑞官网和国产疫苗官网上对比一下相关数据披露情况。

下面分享复星疫苗的三期临床结果,为犹豫是否打疫苗的各位读者做一些参考。总体结论是:①覆盖人群广,包括老年、各大基础病患者。②安全性好,且老年人使用更安全,轻微不良反应普遍存在,且比例较高在试验期内有效性极佳,且亚组分析结果好,无明显不适用人群。

根据辉瑞的官网实时披露数据,截至12月21日,其在6个国家超过150个临床试验点,包含了亚裔、黑人、西班牙裔、美国本土人群,涵盖青少年人群(12-17岁)和老年人群(55岁以上),目前招募45302人。

三期临床试验(来源:辉瑞官网)

根据FDA披露的上市申请报告,该疫苗的接种方案是共两针,间隔21天,剂量为30ug。截至当时共招募了43448人,其中包含了老年人、各种基础病与慢性病的患者(包含肥胖、肿瘤、心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸道疾病)。受试人群中55岁以上的人群有17846人,65岁以上的人群为9082人,比例非常可观。

疫苗保护率的数据披露如下:两剂疫苗接种后的保护率为95%,实验组9例(共21669人),对照组172例(共21686人)。而接种第一剂后,接种第二剂前,疫苗保护率为52.4%,实验组39例,对照组82例。

下图纵坐标是累计感染人数,横坐标是第一剂接种后的时间,从时间趋势中可以显著观察到二剂全部完成接种后新冠疫苗的非常优秀的长期保护能力。

疫苗组、对照组感染人数(来源辉瑞报告)

除此之外,该疫苗对于老年人以及各种慢性病的患者来说,保护率都非常可观,几乎都超过了90%,见下图。对于65岁以上未存在风险的人群的保护率为100%,对于65岁以上存在风险的人群保护率为91.7%。对于各种基础病、慢性病患者而言,它的保护率几乎也都超过了90%。而对于人群中普遍存在的高血压患者保护率为95.4%,糖尿病患者保护率为95.0%。

疫苗有效性(来源辉瑞报告)

在安全性上,经常有自媒体黑Biontech疫苗,说打了疫苗后出现“死亡”等情况,那事实是否如此呢?

根据所披露数据显示,疫苗实验组死亡2人,对照组死亡4人。这表明死亡与疫苗注射并无关联,因为对照组注射了安慰剂也同样出现了死亡病例,而且死亡人数更多。由于该试验中纳入了较多老年人和各类疾病患者,甚至包括肿瘤患者,所以存在一定的死亡率是非常正常的现象。

安全性总体而言较好,没有严重的不良反应,而3级以上的不良反应(会影响日常生活)发生率最高的为疲劳(3.8%)和发热(2%)。

下图是第二剂疫苗注射后7天内疫苗组和对照组的不良反应。与对照组相比,疫苗组会存在普遍的轻中度疲劳、头痛、寒颤、肌肉疼痛、关节疼痛,但并不会影响日常生活,如50%-60%的疫苗组人群会产生疲劳,39%-51%的人会产生头痛。且55岁以上人群的不良反应更少,意味着该疫苗对于老年人的安全性更好。试验中对轻度的定义为不存在干扰,中度的定义为存在一定的干扰,重度的定义为会干扰日常活动,4级不良反应的定义为需要急诊或住院。而疫苗组呕吐和腹泻的比例与对照组接近,略有增加。

15.8%的低年龄患者(16-55岁)和10.9%的高年龄患者(>55岁)会产生发热,体温超过38℃,其中2%的人群发热会超过39℃。

疫苗不良反应(来源辉瑞报告)

相比起对照组而言,疫苗组也会出现轻中度的注射部位发红、肿胀、疼痛。其中注射部位疼痛产生的比例非常高,在疫苗组超过80%。这种轻中度反应是注射疫苗后的正常结果,并不需要特别担心。

疫苗不良反应(来源辉瑞报告)

05

结语

“关于新冠Covid-19疫苗接种的几点建议:

1.应接种:疫苗接种,是防治Covid-19的最有效主动免疫方法,每个中国公民,都应主动参与,接种也是我们的义务和权利;

2.不着急:当下中国疫苗三期临床数据尚未出来,应等其公开透明的数据公布再说,全面评估其保护率、安全性、经济性、适宜性;另外中国目前不是疫区,暂时不打也没关系;

3.按优先顺序来:高风险行业优先,老人次优先。比如疾控人员、国境检验检疫、机场港口、医务人员、冷链行业等。65岁以上老人,等2-4周后,看一看前面疫苗接种的情况再说。其他同志排后面,别图热闹;

4.暂时慎重人群:孕妇、小孩、严重免疫缺陷或各种疾病免疫力低下者。较强过敏体质者,比如哮喘,建议等大人群接种后过4-8周再看看;

5.出境者要早打:外交、援外、出国读书经商等人群,早些分两次接种两针,最好查一下抗体滴度再出去;即便打过疫苗再出去,戴口罩、勤洗手,保持社交距离,仍是2021年防病好习惯;

6.不纠结:现好多单位要登记接种,不要纠接,中国是疫苗研发生产大国,要有这底气,先登记吧。轮到时,三期临床数据出来了再下针;

7.英国变异亚群:要了解英国今年已患过新冠人群此次新变异亚型又再次感染人数,即知疫苗对该新亚型保护作用有无。”

声明:本资料中所涉及信息仅供参考。提到的各大上市公司信息并不构成任何投资建议,仅作为客观分析。

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