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遗传代谢病的病种繁多，已发现一千余种，多数属常染色体隐性遗传。其中遗传代谢性肝病占较高比例，以黄疸、肝脏肿大、肝酶增高和低血糖为主要特征，包括胆红素代谢障碍、脂质代谢障碍、碳水化合物代谢障碍、氨基酸和蛋白质及酶代谢异常以及金属元素代谢障碍等。分子生物学诊断技术的进步促进了遗传代谢病诊治的研究，聚合酶链式反应技术（PCR）、变性梯度凝胶电泳（DGGE）、单链构象多态性分析（SSCP）、变性高效液相色谱（DHPLC）及基因克隆测序等检测法已逐步成为分子遗传病诊断的常规方法，使得先天性代谢缺陷病的诊断率明显提高。 胆红素代谢障碍 体质性高胆红素血症（又称体质性黄疸）是由常染色体显性或隐性遗传变异引起某些酶代谢缺陷所致的胆红素代谢异常，多属先天性高胆红素血症。其中，以非结合胆红素增高为特征的有Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征与Lucey-driscoll综合征；以结合性胆红素增高为特征的有Dubin-johnson综合征及Rotor综合征等。 Gilbert综合征 (Gilbert Syndrome，GS) Gilbert综合征由Gilbert和Lereboullet最早于1901年报道，表现为肝脏无器质性病变的非溶血性、间歇性非结合性高胆红素血症。非结合胆红素水平的增高常在正常上限值的5倍以内，这是区别于Crigler-Najjar综合征的一个重要指标。饥饿、手术、发热、感染、劳累、饮酒或合并其他疾病可加重或诱发该病。以18~30岁发病较多见，男女之比约为 4∶1，发病率大约为2%~6%左右。 GS是由于在染色体2q37位点的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1基因（UGT1A1）缺陷使葡萄糖醛酸转移酶（UGT）表达水平或活性明显降低所致，该基因多态性是GS的分子遗传学基础。目前已发现UGT1A1基因表达缺陷有3种形式： ①编码区单碱基突变（错义突变）型。位于5对外显子区域，包括G71R、G493R、P364L、P229Q、F83L、R367G及Y486D，以核苷酸211位G→A点突变（G71R）最为频繁，常见于亚洲人。 ②启动子TATA盒TA插入型。表现为二核苷酸（TA）插入到UGT1A1基因启动子上游约25~35个bp处的TATA盒中，使正常野生型A（TA）6TAA突变为A（TA）7TAA，部分患者表现为（TA）5或（TA）8等多态性，以西方白人常见。 ③gtPBREM T-3279G突变型。gtPBREM约位于TATA上游3 kb区域-3483/-3194。沈健等报道了我国首例gtPBREM区存在T-3279G突变合并A（TA）7TAA患者，此突变与基因转录活性下降导致的胆红素水平升高显著相关。另外，还有研究发现UGT1A1基因-3279位点与TATA盒间存在高度连锁不平衡，两者合并可使UGT1A1转录活性降至30%或更低。约5%突变纯合子GS患者可表现为Ⅱ型Crigler-Najjar综合征，两者之间在胆红素水平和基因突变位点均存在交叉，共同的突变位点为Y486D。GS的诊断可采用UGT1A多克隆抗体的肝组织免疫组织化学检查，测定肝内UGT的活性程度，或通过分子生物学技术检测相关的UGT1A基因启动子区TATAA序列的遗传学多态性。 Crigler-Najjar综合征 (Crigler-Najjar Syndrome，CNS) Crigler-Najjar综合征是一种少见的先天性葡萄糖醛酰转移酶缺乏所致的遗传性高胆红素血症，发生于新生儿和婴幼儿。根据UGT缺乏的程度，分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型CNS罕见，由Crigler-Najjar于1952年首先报道，是致CNS基因的纯合子，常染色体隐性遗传，父母多为近亲婚配。Ⅱ型CNS少见，但较Ⅰ型多见，是致CNS基因杂合子，由Arias于1962年发现，故又称Arias综合征。一般认为Ⅱ型CNS系常染色体显性遗传，伴不完全外显，父母罕有近亲婚配。 CNS是由于UGT1A1基因在编码区发生突变所致，其中指导合成该基因的UGT活性完全（Ⅰ型）或部分丧失（Ⅱ型）。基因突变可发生在UGT1A1基因5个外显子中的任意一个，可引起翻译提前终止或移码突变，导致氨基酸序列改变或缺失，酶活性丧失。目前报道的UGT1A1外显子突变已有七十余种。与Ⅰ型CNS有关的基因突变包括C1070G、T877A、G377V、Q357R、S375F、G308E、A291V、H39D及Q239fsX256等。国内外已发现近二十个UGT1A1基因突变位点与Ⅱ型CNS有关，包括Y486D、P229G、Q331R、V225G、P387S、G395V、W354R、R336Q、R336L、R336W、N279Y及W461R等。不同人种、种族以及不同家系的CNS存在不同的UGT1A1基因突变位点。最近，在一例Ⅱ型CNS孕妇中报道了2个新突变基因：IVS1+5和C1175T。除了外显子变异导致酶活性丧失之外，内含子及剪切位点的基因发生变异也可以导致移码突变，引起酶活性丧失。
肝活检法测定残留胆红素葡萄糖醛酸活性或胆汁成分分析法诊断CNS是可靠的，但都属侵袭性检查，目前基因检测法已逐步普及。
Lucey-Driscoll综合征
(Lucey-Driscoll Syndrome，L-D综合征)
L-D综合征又称暂时性新生儿家族性高胆红素血症，是一种罕见的先天性非溶血性黄疸，婴儿多在出生后48 h内出现黄疸，血中非结合胆红素可达340 μmol/L以上。目前认为发病机制与患儿母亲在妊娠末3个月时血浆中出现抑制葡萄糖醛酸转移酶的物质有关——可能是一种孕酮类甾体物质（促孕性激素），引起肝细胞摄取和结合胆红素障碍，其具体的发病机制尚未完全明确。本病凶险，部分患儿可在短期内死于核黄疸。不过，黄疸只是暂时的，采用输血换血疗法及光疗后，血清胆红素常在1月内恢复正常。与Gilbert综合征和Crigler-Najjar综合征一样，L-D综合征也是由UGT1A1基因缺陷所致。
Dubin-Johnson综合征
(Dubin-Johnson Syndrome，DJS)
DJS又称为慢性特发性黄疸，是一种轻型慢性间歇性高胆红素血症，1954年Dubin等首先报告，属于常染色体隐性遗传。该病以慢性高结合型胆红素血症、选择性结合型阴离子排泄障碍以及色素沉积所致的黑棕色肝脏为特征，患者为Dubin-Johnson综合征致病基因的纯合子。男性发病似较多，一家可多人患病。本病虽在患者出生后即已存在，但常在青少年时被偶然发现，或长期被误诊为其他肝病或胆囊疾病。
目前普遍认为由于编码肝脏毛细胆管处多药耐药相关蛋白（MRP）2或多特异性有机阴离子转运蛋白（MRP2/cMOAT）的ABCC2基因1066位密码子发生突变，使MRP2/cMOAT表达缺陷，导致毛细胆管对有机阴离子尤其是两性化合物如二葡萄糖苷酸胆红素转运异常，肝细胞先天性胆红素排泌障碍，对非水溶性有机阴离子的排泄也有缺陷，但对胆盐的排泌正常，是DJS发生的重要原因。MRP2（编码基因ABCC2），是ATP依赖的有机阴离子的重要转运体，如二葡萄糖苷酸胆红素、硫酸盐、还原型谷胱甘肽等的转运，是非胆汁酸盐依赖性胆汁流形成的重要因素。ABCC2基因位于染色体10q24，为45 kb，包括32个外显子，不同的种族存在不同的MRP2/ABCC2基因突变类型。大多数为单基因突变，包括无义突变（C974G、Y1275X）、基因删除（2748del136、3615del229、del3399-3400）或错义突变（L1441M、E1352Q、C2302T、T2125C），但日本发现了cDNA水平的多基因突变（如无义密码子和外显子跳跃），C-24T和C3972T是ABCC2基因突变纯合子，同时ABCC2基因的外显子7处还存在1008BP（IVS6-275到IVS7+498段）基因缺失。
通过对ABCC基因的检测，尤其是编码MRP2段基因的检测有助于诊断DJS。对外源性两性阴离子如磺溴肽钠、吲哚青绿的转运障碍亦有诊断价值。另外，腹腔镜检查可见肝脏外观呈黑褐色。郭长吉等报道腹腔镜诊断DJS的敏感性为100%，是诊断鉴别DJS的一种重要方法。
Rotor综合征
(Rotor Syndrome，RS)
Rotor综合征是Ⅱ型遗传性结合胆红素增高，于1948年由Rotor首先报告，起初认为是DJS的亚型，但通过有机阴离子清除试验和尿中粪卟啉异构体分析，证实其为一独立的疾病，比DJS少见。国内外对其机制的研究极少，仅了解RS是由于肝细胞摄取非结合胆红素和排泄结合胆红素先天性缺陷导致，以血中结合胆红素增高为主，吲哚菁绿（ICG）排泄试验降低，属常染色体隐性遗传。有报道发现RS患者肝谷胱甘肽S转移酶水平降低，并推测HGSTA1-1基因突变可能与其发病有关。该病罕见，为良性病变，几乎均见于20岁以下者，与性别无关，饮酒、感染、手术等常常加重黄疸，可通过肝活检及99mTc-HIDA胆道显像确诊，预后良好。
进行性家族性肝内胆汁淤积症
(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis，PFIC)
PFIC是另一种婴幼儿严重的胆汁淤积性肝病，属常染色体隐性遗传，主要是由于特异性肝细胞转运体基因突变而造成肝细胞与胆管上皮细胞膜上各功能蛋白的生成、修饰、调控缺陷，导致肝细胞性胆汁淤积。遗传性转运体基因不完全突变可使个体对获得性肝损伤导致胆汁淤积的易感性增加。目前发现该病可分为4型：
①PFIC-1型（Byler病）。与染色体18q21-22上ATP8B1基因突变致家族性肝内胆汁淤积相关蛋白-1（FIC1）缺陷有关。突变分析表明，ATP8B1基因突变多是无义突变和缺失突变，严重影响了FIC1蛋白的功能。
②PFlC-2型。染色体2q24上的ABCB11基因突变影响了毛细胆管膜胆盐转运蛋白（BSEP）的表达，导致胆盐分泌降低，从而使得肝细胞内胆盐聚积而造成严重损伤。大多数BSEP突变儿童，不论其突变类型，肝细胞毛细胆管膜均无BSEP蛋白表达。严重表型常与蛋白截断或蛋白生成衰竭基因突变有关。插入、缺失、无义和裂解突变导致患者毛细胆管膜极少或不能检测到BSEP。错义突变也可影响蛋白组装和运输或干扰蛋白的功能区结构，导致胆汁酸分泌缺陷，因此检测到BSEP表达不能除外BSEP功能性缺陷。PFIC-2也与幼儿肝细胞癌发生有关，其机制可能与胆汁酸盐致突变有关。
③PFIC-3型。染色体7q21上MDR3/ABCB4基因突变影响了毛细胆管磷脂转运器，导致磷脂输出障碍。已报道与PFIC-3相关的ABCB4突变达三十余种，大多数病例突变位于两个等位基因上。近1/3病例突变致截断蛋白生成，肝脏免疫染色检测不出MDR3糖蛋白。其原因在于截断蛋白合成后迅速降解以致蛋白水平极低，或产生终止密码致ABCB4的mRNA不稳定和衰变。另2/3病例为错义突变，多发生在高度保守的涉及ATP结合的Walker A和B基序，这些氨基酸变化并不影响ATP酶活性与转运过程，而是造成细胞内MDR3糖蛋白组装错误，功能缺陷。MDR3糖蛋白缺陷也许代表了一种临床连续统一体，如某患者病程中表现不同表型，开始是胆固醇胆石病，之后是ICP，最后为胆汁性肝硬化。
④PFIC-4型。发病机制不详，推测与遗传性胆汁酸盐合成途径缺陷导致胆酸合成障碍有关。大多数患者惟有进行肝移植才有效。 脂质代谢障碍
脂质代谢障碍是先天性遗传因素造成的血液及其他组织器官中脂质及其代谢产物质和量的异常，常见有Niemann-Pick病、Gaucher病、胆固醇酯沉积病、家族性高脂蛋白血症、酸性酯酶缺乏症、无脂蛋白血症、肥胖症等，以下主要介绍Niemann-Pick病和Gaucher病。
尼曼-匹克病
(Niemann-Pick Disease，NPD)
又称鞘磷脂沉积病，为常染色体隐性遗传疾病。它是由于先天性缺乏鞘磷脂酶，使鞘磷脂不能被正常分解所致的全身代谢性疾病。按单纯孟德尔隐性遗传规律遗传，以年幼儿童多发，全身单核巨噬细胞和神经系统有大量的含有神经鞘磷脂的泡沫细胞（尼曼-匹克细胞）。本病于1914年由Niemann报告首例，并于1922年由Pick所鉴定故而得名，较Gaucher病少见，以犹太人发病多。已报道的NK病共有6型：婴幼儿型（A）、内脏型（B）、亚急性型或青少年型（C）、Nova-scotia型（D）、E型和F型。其中A型和B型是由于酸性磷脂酶活性缺陷所致，其编码基因SMPD1定位于11p15.1-15.4，含有6个外显子，SMPD1基因突变位点和突变频率存在地区和种族差异，突变位点有G21X、C92W、C157R、R376H和R376、H421Y、H422Y。C型和D型是由于细胞内胆固醇传输缺陷所致，与NPC1或NPC2基因有关。而E型和F型均与酸性磷脂酶基因的突变无关。目前本病确诊仍依赖于血清神经鞘磷脂酶活性、尿神经鞘磷脂排泄量测定，骨髓检查，肝、脾或淋巴结活检及基因分析组织活检是比较准确的方法。
戈谢病
(Gaucher Disease，GD)
戈谢病是溶酶体糖脂贮积症中最常见的一种，为常染色体隐性遗传。由Gaucher在1882年首先报道，是因溶酶体内的酸性β-葡糖苷酶又称葡糖脑苷脂酶（Glucocerebrosidase，GC）缺陷，使葡糖脑苷脂贮积在各器官的单核巨噬细胞系统中形成戈谢细胞，导致细胞失去原有的功能。
目前DNA技术可诊断定位于人类染色体的1q21位编码葡萄糖苷酸的等位基因，在此基因的下游16 kb处有一高度同源的假基因。近来国外学者对GD的基因型研究已确定了42种突变，包括错义突变、剪接突变、移码突变、缺失、基因与假基因融合与基因转化等，常见的5个突变位点为N370S、L444P、R463C、84GG、IVS2+1G-A。其中最常见的为错义突变导致合成的GC催化功能及稳定性降低。亚洲患者中常见突变为V15L、G46E和N188S。突变的基因位点还有F37V、R48Q、S196P、Y205C、R353W、V375L、W179X及S271N等。目前已经发现一些基因型与表现型存在相关性，例如N370S等位基因多与Ⅰ型GD患者相关；L444P等位基因多与神经型相关，L444P纯合子多表现为Ⅲ型，而L444P与其他基因结合时通常表现为Ⅱ型。其他基因型如F213I、D409H、G202R可能与GD神经系统损害表型有密切相关性。DNA分析较酶法诊断可靠，但是本病基因突变种类繁多，尚有目前未查明者，因此分析结果正常者亦不能完全排除本病。 碳水化合物代谢障碍 肝糖原累积病（Glycogen Storage Disease，GSD）亦称VonGierke病，是糖原累积病I型，最为常见，系肝内葡萄糖-6-磷酸酶（G6P）先天性缺乏而导致糖原分解或合成障碍，肝脏不能从糖原、乳酸、氨基酸形成葡萄糖，引起空腹低血糖。该病属常染色体隐性遗传，其发生机制为编码G6P的基因位于第17号染色体，存在多种突变，以R83C和Q347X多见。我国人群以R83H及R83C检出率较高。研究表明，在国内一组Ia型GSD患者中，G727T突变占多数，727G→T突变使该部位增加一个新的剪切位点，致使第5外显子91个碱基对（bp）缺失，并在713~715 bp处产生终止密码子，导致G6P蛋白由357个氨基酸短缩为211个氨基酸，酶活性下降。其他突变位点有V338F、D38V、G68R、IVS3-58T>A、IVS4+10G>A等。可采用PCR、DNA测序、PCR-限制性片段长度多态性及PCR-等位特异性寡核苷酸杂交（PCR-ASO）等分子生物学检测方法对G6P基因进行分析，其中，PCR-ASO能有效鉴定出大多数肝糖原累积病患者携带的突变等位基因。半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖血症系半乳糖代谢过程中半乳糖-1-磷酸尿苷酸转移酶（Galactose-1-phosphateuridyltransferase，Gal-1-PUT）缺乏所引起的先天性代谢紊乱遗传性疾病，为常染色体隐性遗传。婴儿多见，基因频率为32‰，群体发病率为1/10万。其机理是Gal-1-PUT缺乏导致半乳糖-1-磷酸（Gal-1-p）及半乳糖醇在体内堆积，血和尿中半乳糖增多。Gal-1-PUT缺乏是由于基因突变所致，编码基因位于染色体9p13，患者均为纯合子，酶活性缺如或甚低；杂合子一般不发病。患者的父母可为纯合子或杂合子，杂合子的父母为致病基因携带者，其Gal-1-PUT活性仅为正常人的50%。近年来通过对酶缺陷特征的研究，已知的变异型有Duarte型、黑人变异型、Indiana型、Rennes型、Bern型、Chicago型、Los Angel型及Negro型等。其中以Duarte型最为多见，纯合的Duarte型酶活性为正常的50%，杂合Duarte型则达75%，由于临床上都不呈现症状，故仅能通过群体筛查才能发现。Negro型的红细胞缺乏转移酶活性，但其肝、肠等组织仍有部分酶活性存在，因此临床亦无症状。Gal-1-PUT存在地区变异，常见有Q188R、G1391A、K285N、IVS5-24G>A、S135L和N314D等位点突变，欧洲以Q188R为主，S135L多为非洲裔美国人。通过分析培养羊水细胞的酶活性，若发现Gal-1-PUT活性减低，可做出产前诊断。除此之外，半乳糖激酶和二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏，亦可引起半乳糖血症。二者均是由于基因缺陷所致。①半乳糖激酶的基因位于染色体17q21-22，国外的调查资料显示，新生儿杂合子的频率为1/107，纯合子频率为1/40 000。此酶缺乏直接引起体内半乳糖增多，导致半乳糖旁路代谢增强和半乳糖醇产生增多。②二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶的基因位于染色体1p35-36，主要是通过影响半乳糖-1-磷酸的代谢而导致体内半乳糖和半乳糖醇增多。本病一经诊断，即应在饮食中排除半乳糖，并以豆浆代替。随着酶技术和细胞工程学的发展，可给患有遗传病的患儿输入半衰期长、抗原性低、导向性好的外源性纯化酶治疗，不久可应用于临床。 氨基酸、蛋白质及酶代谢异常抗胰蛋白酶α1（α1-AT）缺乏性肝病（Alpha 1 Anti-trypsin Deficiency-associated Liver Disease）
α1-AT缺乏可导致胰蛋白酶在肝脏蓄积从而引起遗传代谢性肝病，属常染色体共显性遗传病。新生儿肝脏疾病有15%~20%可能由α1-AT缺乏所致。
该病多于婴幼儿期发病或于成年后表现出慢性肝病的特征。部分患儿在新生儿期出现肝内胆汁淤积，表现为高胆红素血症、血清碱性磷酸酶活性增高以及高转氨酶血症。多数患儿在持续肝内淤胆半年后才消退，若无好转，可逐渐发展为进行性肝损害，进展为肝硬化。成年期发病多见于杂合子型α1-AT缺乏性肝病，患者病情发展相对缓慢，临床上也可发生肝功能衰竭。
研究证实，编码α1-AT的基因定位于14q24.3-32.1，用等电聚焦电泳已区分出75个不同的等位基因，其中Z和S等位基因异常最多见。其等位基因呈等显性表达蛋白酶抑制物基因（Pi基因），在人群中存在多态现象且表现各异。
①PiM纯合子（PiMM）。PiM为具有正常功能的基因，绝大多数正常人属PiMM，血清中α1-AT水平及功能均正常；
②PiZ纯合子（PiZZ）。携带PiZZ的个体血清中α1-AT含量严重缺乏，仅为正常人的15%左右，E342K和F51L是突变位点，临床上可发生阻塞性肺病和幼年型肝硬化；
③PiS纯合子（PiSS）。这类患者血清中α1-AT含量中度缺乏，约为正常人的60%，患者有患肺气肿和肝硬化的倾向；
④杂合子（如PiMZ、PiSZ等）。这些个体也有发生肺气肿和肝硬化的倾向。
用PCR技术检测α1-AT变异体，具有取材方便、样本需求量少、快捷、敏感性高等优点，国内一些医院已将之用于基因缺陷疾病的诊断。 金属元素代谢障碍肝豆状核变性（Hepatolenticular Degeneration，HLD）
又称Wilson病（Wilson Disease，WD），由Wilson首先报道。WD为常染色体隐性遗传，突变蛋白结合铜功能障碍，铜在细胞中沉积引起肝炎、肝硬化、婴儿肝炎综合征等疾病。
研究表明，WD的致病基因为位于染色体13q14.3上的ATP7B基因，其cDNA序列长4398 bp，含有21个外显子及20个内含子，外显子长度为77~1234 bp不等，大多为200 bp左右，编码由1465个氨基酸残基组成的具有ATP酶活性的铜转运蛋白。ATP7B的变异位点繁多，存在种族差异。例如，H1069Q在欧洲起源的白种人最为常见，罕见于中国人群，中国人群中R778L是高频突变点，而在印度则为4193d。迄今，已发现了225种基因突变类型，其中错义、同义或无义突变为144种，小缺失49种，小插入12种，调节基因突变3种，插入和缺失同时存在的突变1种，复杂重整突变2种，剪接突变11种以及大片段缺失3种。中国患病人群的热点突变区为T1216G、S406A、G1366C、V456L、C2310G、L770L、G2333T、R778L、A2495G、K832R、C2975T、P992L等，此外还有错义突变（S986F、I1348N、G1355D、M1392K、A1445P）、基因删除（2810delT）、核酸替换（-133A→Cand-215A→T）以及N1270S、P1273L、A476T、L776L等。由于基因突变点多达200种以上，给基因筛查带来很大困难，可以用DNA微卫星标记技术比较患者及其父母的基因来确定其致病基因是纯合子还是杂合子。患者的同胞有25%的患病几率，对确诊患者的家族进行基因筛查是对其他潜在患者进行早期诊断的最有效途径。角膜K-F环在临床上也很有诊断价值。
遗传性血色病（Hereditary Hemochromatosis，HH）
HH又称青铜色糖尿病或色素沉着性肝硬化，是一种罕见的常染色体隐性遗传性铁代谢紊乱疾病，主要见于欧洲白种人，发病率为1.64%，我国罕见。
该病有5种不同的基因型：1型为人类白细胞抗原相关性遗传性疾病，系HFE基因突变造成细胞转铁功能障碍，使铁负荷加重在脏器沉积引起疾病，最为常见，另外4种是罕见类型，分别与血幼素（HJV，2A型）和HAMP（2B型）、转铁蛋白受体2（TfR2，3型）和膜转铁蛋白（FPN，4型）功能障碍有关。
①1型。HFE基因（或HLA-H）于1996年被鉴定命名，位于第6号染色体短臂，编码HLA-A*3区域。目前发现此基因突变有二十多种，以C282Y最常见，其次是错义突变H63D及S65C。研究显示C282Y纯合子突变中有2个基因型，A16V-SOD2和-463G/A-MPO，与肝硬化或肝癌有密切联系。Wallace等报道1例原发性血色病中发现内含子突变。国内报道HFE基因第3号内含子5’端第5碱基处出现T→C错义突变（为纯合子，IVS 3+5 T-C），推测新的剪切位点突变IVS3+5T-C可能是导致HH发病的分子生物学基础。
②2A型。血幼素蛋白由426个氨基酸组成，其基因含4个外显子和3个内含子。突变类型繁多，可影响血幼素各区，绝大多数是终止决定簇，最常见的突变形式是G320V，此外还有G320V/Q116X复合杂合性突变及Q6H、C80R、S85P、G99R、G99V、L101P、I222N、I281T、C321X、C32lW、R385XS105L、E302K、N372D、R335Q等突变。
③2B型。该型与染色体19 hepcidin编码基因HAMP基因突变有关，包含3个外显子和2个内含子，主要在肝脏表达，已发现众多突变，如R56X、R59G、G71D等。
④3型。TfR2的编码基因定位于7q22，长约21 kb，基因突变类型有：纯合无义突变Y250X、移码突变E60X、碱基颠换M172K和R455Q以及基因缺失AVA1294-297del。
⑤4型。4型为常染色体显性遗传病。FPN由SLC40A1基因编码，其突变导致多次跨膜蛋白异常，造成肠上皮细胞及巨噬细胞释放铁障碍。静脉切开放血法治疗该病既简单又有效，该病目前已经成为人类疾病基因筛查的良好典范。在对人群进行基因筛查前，可先做转铁饱和试验再做HFE基因检测，呈HFE基因突变纯合子和杂合子的人需进一步做血清铁蛋白、肝功能试验，最后进行肝活检确诊。
综上所述，众多肝病的发病均与遗传因素密切相关。随着分子生物学研究的不断深入、基因工程的迅速发展以及广泛应用于临床实践，大部分遗传代谢性肝病已经顺利得以基因分析和诊断。这些新方法、新技术的有效运用有助于产前诊断，并对了解相关肝病的遗传特征、基因变异与病情的 关系及探索新的治疗方法具有重大意义，可望在遗传性肝脏疾病的研究与临床诊疗中发挥巨大的推动作用。
（参考文献备索）
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