《Cancers (Basel)》杂志 2020 年12月29日在线发表美国、德国、新加坡、澳大利亚、加拿大的 Tyler Gutschenritter, Vyshak A Venur, Stephanie E Combs等十二位专家联合撰写的综述《立体定向放射外科治疗与大分割立体定向放射治疗在大型脑转移瘤治疗中的明智应用。The Judicious Use of Stereotactic Radiosurgery and Hypofractionated Stereotactic Radiotherapy in the Management of Large Brain Metastases 》（doi: 10.3390/cancers13010070.）。
简单总结:脑转移瘤是成人脑瘤最常见的原因。大型脑转移瘤是一种特别困难的临床情况，因为这些肿瘤往往会使患者出现衰弱的症状，而大的肿瘤用常规的单一治疗放疗方案或在手术后更难控制。大分割立体定向放射治疗是一种新方法，可以在术后(最常见)、单独(常见)或术前(不常见)提供较高剂量的放射治疗来控制大型肿瘤。在这里，我们描述了与常规的单一治疗方案相比，对于最大尺寸大于2cm的脑转移瘤，如何在三到五次治疗方案中照射高剂量能够改善肿瘤控制并降低并发症的发生率。摘要脑转移瘤是成人最常见的颅内恶性肿瘤，是癌症患者致死致残率很高的原因之一。大型脑转移瘤,定义为肿瘤最大尺寸>2厘米,对实施立体定向放射外科(SRS)治疗呈现出独特的临床挑战，患者经常出现神经系统症状,需要迅速的治疗，但也必须平衡手术和放射治疗（也就是指软脑膜病变[LMD]和放射性坏死[RN]）的潜在后果。大分割立体定向放射治疗(HSRT)和术前SRS治疗作为一种新型的治疗技术已经出现，有助于提高局部控制率，并降低这类患者人群通常采用的术后SRS治疗的软脑膜病变和放射性坏死的发生率。最近的文献表明，与术后SRS相比，术前SRS可以将软脑膜病变（LMD）的风险降低一半，大分割立体定向放射治疗(HSRT)可以改善放射性坏死（RN）的风险到低于10%，同时在满足生物效应剂量(BED)和剂量-体积约束（dose-volume constraints）的适当目标时，改善局部控制。对于大的转移瘤或切除瘤腔，我们建议采用3或5次分割的方案来代替（in lieu of）SRS，照射15Gy或更低的剂量。我们提供了一个表格来比较常用的SRS和HSRT方案的BED，并提供了一种算法来帮助指导这些具有挑战性的临床方案的管理。3.大分割立体定向放射治疗(HSRT)的合理应用
如上所述，大型脑转移瘤的控制率较差，术后SRS 治疗的1年和2年控制率在40% - 50%之间。此外，受照12 Gy (V12 Gy)的健康脑组织体积与RN风险相关，特别是体积>10 mL, RN风险在15% - 55%之间。HSRT通过利用生物效应剂量(BED)的优势，提供了改善局部控制率和降低放射性坏死（RN）风险的能力，正如线性二次模型中描述的那样，分割可对早反应组织和晚反应组织产生影响。表2展示了在SRS和HSRT中常用的分割方案对BED的影响。表2。早反应组织和晚反应组织常用的SRS和HSRT方案及其相关生物效应剂量（BED）。BEDGy10代表如肿瘤细胞等早反应组织的BED。BEDGy2代表如健康的脑细胞等晚反应组织的BED。Gy = Gray戈瑞, fx = fraction(s)分割。方案 | BEDGy10 | BEDGy2 | 30 Gy/5 fx | 48.0 | 120.0 | 27 Gy/3 fx | 51.3 | 148.5 | 18 Gy/1 fx | 50.4 | 180.0 | 16 Gy/1 fx | 41.6 | 144.0 | 14 Gy/1 fx | 33.6 | 112.0 | 12 Gy/1 fx | 26.4 | 84.0 |
人们对应用HSRT的兴趣越来越大，已经发表了多项回顾性研究，研究HSRT的局部控制率和RN发生率。脑转移瘤切除后的HSRT的 1年局部控制率在65%到95%之间。在同一队列切除的大型脑转移患者中，HSRT的RN发生率在5%到25%之间。最近出版的指南更新了脑组织的辐射剂量-体积耐受性，对可用的研究的汇总分析，新的3-次分割HSRT方案报告受照18 Gy (V18 Gy)的正常脑组织体积不到30毫升和受照23 Gy(V23Gy的)正常脑组织的体积小于7毫升，保持RN风险低于10%。
在开始考虑到HSRT相比SRS治疗的最佳切除瘤腔体积或肿瘤直径方面，文献报道HSRT在体积(或最大直径)的临界值上存在多样性，而在局部控制或放射性坏死（RN）方面占优势。Schlienger等人的早期报告显示，对于最大直径>2cm的肿瘤，HSRT优于SRS，因为它具有更好的局部控制和能降低RN风险。其他多项研究表明，在术前最大肿瘤直径3cm或切除瘤腔体积>15ml时，SRS的局部控制显著降低。Akanda等人的一项荟萃分析比较了剂量、分割、治疗体积的边缘扩展和手术到SRS治疗的时间对术后SRS与术后HSRT的 1年局部控制率的影响。然而，该分析并没有检查切除瘤腔大小的影响。在24项应用术后SRS的研究中，1年平均局部控制率为80%。检查中位SRS剂量< 18 Gy与≧18 Gy的平均1年局部控制率没有显著差异(80%相比81%)。在14项采用术后HSRT的研究中，平均1年局部控制率为87.3%，明显优于术后SRS (p = 0.021)。在21项对使用边缘扩展的研究与5项未使用切除瘤腔扩展的研究的比较中，平均1年局部控制率没有显著差异。在36项报告此结果的研究中，放射性坏死（RN）总发生率为6.9%。22项研究报告了这一结果，LMD的总发生率为12.6%。Lehrer等人的一项专门针对>2cm脑转移瘤的荟萃分析表明，与最大直径为2-3 cm、中位瘤腔容积为9.8 mL的肿瘤的SRS治疗相比，HSRT患者发生放射性坏死（RN）的风险显著降低(7.3% 相比 23.1%;p = 0.003)，并提供了相似的1年局部控制率(HSRT: 92.9% 相比SRS: 77.1%;p = 0.18)。然而，对于>3 cm的肿瘤(中位切除瘤腔体积为17.5 mL)的肿瘤，HSRT在确定性（definite）或手术后背景下的放射性坏死（RN）方面并没有显著的益处。他们确实注意到在术后环境中，与SRS相比，HSRT对>3cm的肿瘤的1年局部控制率有显著意义(HSRT: 85.7% 相比SRS: 62.4%;p = 0.13)和相似的放射性坏死（RN）发生率(7.3% 相比 7.5%)。将这些结果与Akanda等人的荟萃分析结果进行比较，2 - 3cm组和>3-cm组的HSRT 1年局部控制率与平均1年局部控制率87%相似。然而，>3-cm组SRS的1年局部控制率明显低于Akanda等人证实的平均1年局部控制率80%。这种m矛盾差异（discrepancy）,对从Akanda等的数据的平均1年局部控制率缺乏剂量效应,和HSRT组之间类似的1年局部控制率，表明，包括Akanda等人分析的SRS试验可能治疗的是较小的切除瘤腔，而HSRT试验倾向包括较大的切除瘤腔。最近，Faruqi等人的一项单中心前瞻性登记研究检查了187例患者的 118处手术瘤腔和132个完整转移瘤的无症状和有症状的放射性坏死（RN），这些患者使用2毫米PTV扩展进行5次分割HSRT治疗。中位剂量为30 Gy(范围:20- 35 Gy)，中位随访12个月。中位切除腔体积为12.7 mL(球形模型最大尺寸为2.9 cm)，中位完整转移留体积为2.9 mL(球形模型最大尺寸为1.8 cm)。中位切除瘤腔PTV为24.9 mL，中位完整转移瘤PTV为7.7 mL。在上述患者队列中，放射性坏死的发生率情况是，无症状性放射性坏死（RN）的发生率为21.2%，症状性RN的发生率为10.8%。发生无症状RN的中位时间为7.9个月，发生有症状RN的中位时间为7个月。切除瘤腔的1年RN风险为12%，而完整转移瘤的1年RN风险为22%。多因素分析显示，与切除瘤腔相比，完整转移瘤的RN风险显著增加(OR 3.5;p = 0.001)和单发转移瘤治疗计划与多发转移瘤治疗计划的比较(OR3.7;p = 0.001)。预测症状性RN风险增加的重要危险因素是针对靶区的既往的SRS (OR 8.7;p = 0.037)或WBRT (OR 7.7;p = 0.009)。对于切除瘤腔，仅在治疗1个月内进行靶向免疫治疗可显著增加RN的风险(OR 17.4;p = 0.018)。总的来说，这项研究表明，切除瘤腔的1年的局部控制率为84%，完整转移瘤的1年的局部控制率为78.2%。此外，他们证明健康脑体积减去受照30 Gy的完整转移瘤脑体积 (BMC30)是有症状性RN的显著危险因素，阈值为≧10.5 mL(OR7.2;p = 0.02)。受照30 Gy的完整转移瘤脑体积 (BMC30)<10.5 mL的1年症状性RN发生率为13%，受照30 Gy的完整转移瘤脑体积 (BMC30) ≧10.5 mL的1年症状性RN发生率为61%。最终，他们认为与切除瘤腔队列相比较，完整转移瘤组中较高的RN发生率与既往前WBRT显著增加暴露(32% 相比13%;p <0.001)以及靶向免疫治疗(13% 相比 3%;p<0.01)相关。他们没有注意到在完整转移瘤组和切除瘤腔组之间的辐射剂量有任何差异。然而，他们推荐使用与受照30 Gy的完整转移瘤脑体积 (BMC30)将>10毫升的完整转移瘤的剂量从30 Gy降低到27.5 Gy。最后，Eitz等人最近发表了一项多中心回顾性分析，对接受术后HSRT治疗的患者的结果和预后因素进行了分析，并对Lehrer等人的荟萃分析提供了新的见解。这个大的多中心研究分析558例患者的581个切除瘤腔.证明5次分割中位剂量30 Gy 治疗中位切除瘤腔体积为10.9毫升(使用球面模型最大直径>2.6厘米)和中位PTV体积23.9毫升的1年局部控制率为84%。RN的1年发生率为8.6%，LMD的1年发生率为13.1%。多因素分析显示，PTV体积<23 mL与≧PTV体积23 mL之间的局部控制率无显著差异。持续的2年和3年的局部控制率分别为75%和71%，原发肿瘤得到控制的患者（HR0.59;p = 0.02)与单发脑转移瘤(HR 0.57;p = 0.03)显著改善多变量分析的局部控制率。最后，多因素分析表明，相比在切除后0-21天进行HSRT治疗，在切除术后22 - 33天进行HSRT治疗对总体生存率有显著损害影响（significant detriment）(HR 1.50;p = 0.02)，但对两组比较，局部控制率的差异无统计学意义。在Lehrer等(85.7 - 92.9%)、Akanda等(87.3%)、Faruqi 等(84%),和Eitz 等(84%)之间虽然分割方案和中位切除瘤腔体积(9.8 - 18.5毫升相比未知相比12.7毫升相比10.9毫升)不同，但有类似的非常有前途的HSRT的1年局部控制结果。多项试验研究了大型脑转移瘤患者HSRT的最佳剂量分割方案。BEDGy10为≧50 Gy似乎可以显著改善局部控制。然而，较低的BED方案已被证明可提供类似的控制。具体来说，Keller等人的一项回顾性研究检查了181例患者的189个切除瘤空腔，对瘤腔按70%等剂量线对PTV处方3次分割 23.1 Gy。使用2mm边缘扩展创建PTV，该方案的BEDGy10为40.9 Gy。1年局部控制率为88.2%，1年放射性坏死（RN）风险为5.4%。而术前189个病灶中的54%≧3 cm，中位治疗的切除瘤腔体积为7.6 mL。这个体积明显小于上述荟萃分析和回顾性研究的体积，这可以解释较低的BEDGy10方案的良好结果。因此，当选择3或5次分割的治疗方案以达到推荐的BED目标时，放射肿瘤学家不仅要考虑切除瘤腔的大小，还要考虑被照射的健康大脑的体积，以及建议的脑干和视觉器官的约束。如上所述，限制健康的大脑暴露于以下约束条件已被证明可以将RN风险保持在合理的低水平:3次分割HSRT方案的V18<30ml和V23<7 mL,和5次分割方案，受照30 Gy的完整转移瘤脑体积 (BMC30)<10.5 mL。此外，对视觉器官的建议最大受照剂量为5次分割21-25 Gy, 3次分割15-18 G。建议给脑干的最大剂量为5次分割31Gy，3次分割23Gy。为了最好地平衡这些约束目标和上述BED目标，我们选择了 3次分割，27 Gy 和5次分割，30 Gy 作为具有最佳风险效益比（the best risk-to-benefit ratio）和最可靠的数据量支持其使用（the most robust amount of data to support their use）的方案。此外，对于大的肿瘤或切除瘤腔，我们不鼓励使用≦15 Gy的SRS治疗，而是建议采用上述3或5次分割方案。在考虑SRS或HRST时，为了确定最佳的测量方法，肿瘤或切除瘤腔的体积测量可能比最大尺寸测量更有价值，因为切除瘤腔或完整转移瘤通常是非球形和多变形状。此外，最近和正在进行的试验，即N107C和A071801，已经使用体积测量来指导处方剂量。最后，辐射剂量约束通常是容积性的，正如上面所讨论的，在HSRT治疗的背景下，最近提出对健康大脑预测RN风险的容积性约束，3次分割方案(V18 <30ml和V23<7 mL)以及5次分割方案(BMC30<10.5毫升)。我们提供了一种算法来帮助指导大型脑转移瘤患者的最佳治疗，并附加以下标准:(1)不超过4个脑转移瘤;(2) KPS≧60%;(3)未切除的转移瘤的最大直径<4.0 cm;(4)切除腔最大尺寸<5.0 cm;(5)患者在医学上适合手术切除(图1)。这些标准与正在进行的Alliance A071801试验的当前纳入标准相似，该试验检查SRS与HSRT对大型脑转移瘤的局部控制。在A071801试验结果出来之前，我们必须依靠专家的共识和指导，利用上述现有数据。对于不能接受手术的患者和累积肿瘤体积<7毫升的脑转移瘤患者，我们建议根据目前一致的指南单独使用SRS或HSRT。图1。提出的治疗处理大型脑转移瘤患者的算法。 
最后，关于切除术与SRS或HSRT治疗之间的最佳时间，A071801方案要求在预注册后30天内进行全切除术和术后脑部MRI。Akanda等人的荟萃分析指出，切除术30天内或30天后SRS治疗的平均1年局部控制率相似(85.1% 相比 82.7%)。此外，Eitz等人的大型回顾性研究在多因素分析中没有发现切除术和HSRT治疗间隔22 - 33天与0 - 21天或≧34 天的局部控制率有显著性差异。在22 - 33天组中，显著降低的总体生存率（OS）可能与患者术后并发症或较差的表现状态有关，术后恢复较慢，生存情况较差（experiencing worse survival），与治疗时间间隔无关。因此，我们推荐切除术后3 - 4周的脑部磁共振成像，以能有最佳的恢复和潜在的减少切除瘤腔的大小。术后SRS或HSRT应在术后脑部MRI后几天内进行。
4. 结论对于肿瘤学家来说，治疗处理大型脑转移瘤，以提供控制疾病的最佳治疗机会，同时又要限制治疗的长期毒性，通常是一个独特的临床挑战。这些患者通常表现出需要迅速治疗的神经症状，同时也必须将手术和放射治疗的潜在后果(即软脑膜播散和放射性坏死)相平衡。早期数据表明，HSRT和术前SRS或HSRT是改善大型脑转移瘤患者局部控制和毒性最小化的有希望的技术。我们期待A071801和其他未来的前瞻性随机对照试验的结果来检验这些技术。我们推荐3-或5-次分割的治疗方案来代替SRS照射≦15Gy的剂量。我们提供了一个基于当前数据的比较剂量分割表和管理算法，以帮助指导治疗，直到获得更多的信息。
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