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“虽然修复突变体DNA的想法并不新鲜，但这项研究首次证明使用碱基编辑器进行一次性系统治疗，可以准确地纠正多个组织中的DNA点突变，并可以延长寿命。” 哈佛大学和麻省理工学院，美国国立卫生研究院（NIH）等处的研究人员首次利用一种新颖的基因组编辑技术“挽救”了早衰小鼠，这种早衰是一种罕见的遗传疾病，会导致加速老化。 这一发现发表在Nature杂志上，将有助于研发出针对这种疾病的第一种治疗方法，这项研究由哈佛大学基因编辑技术先驱David Liu，2003年鉴定出早衰的遗传原因的Francis Collins，以及Jonathan Brown三大实验室合作完成。 “虽然修复突变体DNA的想法并不新鲜，但这项研究首次证明使用碱基编辑器进行一次性系统治疗，可以准确地纠正多个组织中的DNA点突变，并可以延长寿命。” 碱基编辑技术源自革命性的基因组编辑技术CRISPR-Cas9，该技术可用于纠正构成DNA双螺旋碱基对或构件的核苷酸序列中的缺陷。Liu实验室开发的分子工具使用Cas9 DNA结合蛋白的新型变体，结合有缺陷特定靶基因序列上的导向RNA，以及另一种酶，将不正确的核苷酸化学转化为正确的核苷酸。 碱基编辑器包裹在腺相关病毒（AAV）中，该病毒不会引起人类疾病。通过静脉注射，该病毒传递至受基因突变影响的组织。值得注意的是，这一系统不需要直接切割DNA，也不会产生明显的插入或缺失，后者是其它CRISPR-Cas9方法的缺点。 Liu教授说：“五年前，我们仍在进行第一个基础编辑器的开发。如果当时告诉我，在五年之内，单剂量的碱基编辑器就可以在DNA，RNA，蛋白质，血管病理学和寿命水平上解决动物的早衰症，我会说，这是不可能的。” 早衰是由核纤层蛋白A基因中的胞嘧啶-胸腺嘧啶碱基改变引起的。该突变会产生progerin，progerin是一种有毒蛋白质，影响多个组织并引起快速衰老，包括骨骼和关节异常，肌肉质量下降，皮肤变化和严重的心血管疾病。 在最新研究中，研究人员分析了接受碱基编辑治疗的携带两份突变型lamin基因，14日龄小鼠。一只14天大的小鼠大约相当于人类幼儿年龄阶段。 在第14天单次注射碱基编辑器的早衰小鼠可以存活约17个月，这是未治疗小鼠的两倍。经过治疗的小鼠血管中未发现未治疗的小鼠中广泛存在的细胞死亡和纤维化（瘢痕形成）证据。 “这是一个非常重要的结果，因为早衰的孩子死于血管疾病。他们患有心脏病和中风。” Collins说，“在早衰小鼠模型中看到这种惊人的反应，这是我40年来作为医师科学家参与的最令人兴奋的治疗方法之一。” 研究人员还正在分析该技术在老年小鼠中的有效性。“在什么时候纠正DNA突变为时已晚？”“如果我们治疗更多的既定疾病，我们还能达到足够的编辑量，并且这种编辑量还能改善组织功能并阻止组织损伤吗？” 这就是三个小组的合作获得的成果：Liu的团队拥有编辑工具，Collins实验室开发了小鼠模型并且在早衰症方面拥有广泛的专业知识，Brown和他的同事进行了初步实验，表明该技术可能有效。 参考文献 In vivo base editing rescues Hutchinson–Gilford progeria syndrome in mice
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