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肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）是肿瘤微环境中最主要的成分之一，在肿瘤的发生发展中发挥着必不可少的作用。肿瘤相关成纤维细胞由于不同的起源而具有异质性，目前认为肿瘤相关成纤维细胞来源于活化的正常成纤维细胞、肿瘤干细胞、上皮细胞的上皮→间质转化间质干细胞、内皮细胞的内皮→间质转化、乳腺组织中的转分化细胞，如脂肪细胞或平滑肌细胞等。与正常的成纤维细胞相比，肿瘤相关成纤维细胞可分泌多种生长因子、细胞因子和细胞外基质等，这些因子对促进肿瘤的发生、增殖、肿瘤血管生成、侵袭、转移起着至关重要的作用。 肿瘤微环境与肿瘤相关成纤维细胞的起源。 乳腺癌与肿瘤相关成纤维细胞 在乳腺癌肿瘤组织中，肿瘤相关成纤维细胞是最主要的细胞成份，占70%左右。尽管（BCAFs）缺乏可与肿瘤相关成纤维细胞相区别的生物标记，但在转移性乳腺癌病人的外周循环中观察到乳肿瘤相关成纤维细胞具有特征性的表达(FAP+/α-SMA+/CK- /CD45- )。在一项先锋研究中，Ao与其同事观察到88%（30/34）的转移性病人存在循环BCAFs，而在局限性的乳腺癌中仅为23%（3/13）。一项体外实验显示，乳腺癌细胞与BCAFs间接共培养，结果乳腺癌细胞发展成为侵袭性乳腺癌细胞表型 。乳腺癌细胞与BCAFs二者之间存在正反馈的作用，促进了肿瘤的发生。乳腺癌细胞通过分泌PDGF和TGF-β将周围组织中的正常成纤维细胞激活成为BCAFs。反过来，BCAFs又分泌生长因子供给肿瘤营养以生长 和传递药物抵抗，导致耐药发生。 肿瘤相关成纤维细胞的起源 有关肿瘤相关成纤维细胞的起源这个问题并没有完全搞清楚，而且存在一些相互矛盾的结论。总的来说，肿瘤相关成纤维细胞的可以来源于一些前体细胞包括正常成纤维细胞，间充质干细胞，上皮细胞或内皮细胞，骨髓纤维细胞，血管平滑肌细胞，脂肪细胞或周细胞 。BCAFs的形成涉及三个步骤：1是肿瘤细胞从远处招募细胞 ，2是通过旁分泌信号，健康前体细胞通过重编程和转化成为BCAFs，3是在肿瘤微环境中维持肿瘤表型，支持肿瘤的进展。 BCAFs的表观遗传学调节 表观遗传学是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等。最近的一些研究显示，正常纤维细胞转化为激活的成纤维细胞受到了表观遗传学上的“可逆”与“不可逆”过程的调节 。成纤维细胞可逆性的激活成为正常活化成纤维细胞，高表达α-SMA和vimentin蛋白以促进健康组织的创口愈合。而肿瘤相关成纤维细胞是成纤维细胞不可逆性的活化。表观遗传驱动的高活化成纤维细胞常常拥有特殊的细胞外基质的重塑能力，强劲的自分泌活性，动态免疫调节信号功能，增强的抗凋亡途径和增殖特征。 总体上，肿瘤相关成纤维细胞呈现的表观遗传学异常包括局部DNA的高甲基化和整体的DNA低甲基化可以改变CAFs转录活性，使之获得肿瘤细胞的表型。肿瘤相关成纤维细胞的表观遗传学改变主要包括以下几个方面：
靶向BCAFs的表观遗传学药物 由于表观遗传修饰的可逆性，靶向CAFs表观遗传修饰能够让CAFs从促肿瘤表型转化为休眠状态或抑制肿瘤表型。无论在体外还是体内实验，阻止DNMT活性和JAK信号可以重编程侵袭性BCAFs使之回归失活状态 。表观遗传学药物如DNMT抑制剂和HDAC抑制剂的临床研究正在进行之中，已经有研究显示能再激活表观遗传失活的基因。二者均显示能显著促使肿瘤细胞凋亡，细胞生长停滞和抑制肿瘤的生长 。二个DNMT抑制剂（阿扎胞苷，地西他滨）和五个HDAC抑制剂（伏立诺他，罗米地辛，贝利司他，帕比司他，西达苯胺）已经被批准用于骨髓异常增生综合症和T细胞淋巴瘤的治疗 。 DNMT抑制剂能被用来靶向CAFs的高甲基化和低甲基化。但单独使用DNMT抑制剂可能并不能取得疗效。与之相反的是，有报道阿扎胞苷在体内致癌性，促进肿瘤的生长 。与此同时，伏立诺他也被发现能激活促肿瘤因子 。用HDAC抑制剂单独处理CAFs显示炎性肿瘤细胞因子和趋化因子的分泌增加。另一方面，BCAFs暴露于Scriptaid（HDAC1/3/8抑制剂）显示了低CAF标记表达，ECM分泌减少，消弱了乳腺癌细胞的侵袭性。与单独使用DNMT抑制剂相比，联合使用DNMT抑制剂和HDAC抑制剂在CAFs甲基化抑制的基因中获得了更为有效的反应。DNMT抑制剂和HDAC抑制剂单药或联合治疗用于乳腺癌的I/II期临床正在进行之中。 除了表观遗传学的药物以外，靶向CAFs的免疫治疗研究也正在如火如荼的进行之中。 肿瘤免疫治疗中CAF作为新型的靶点 靶向CAFs可以克服肿瘤微环境中的免疫抑制状态，重建肿瘤微环境但并不直接杀死肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂联合靶向CAFs为治疗成纤维细胞丰富的肿瘤提供是新型的治疗策略，富有前途。但靶向CAFs的免疫治疗目前仍然存在着巨大的挑战，要从实验室走向临床还有很长的路要走。 乳腺癌的治疗虽然取得了巨大的进步，但肿瘤的耐药与转移限制了治疗的效果，迫切需要开辟新的战场。靶向肿瘤间质的成纤维细胞成为新型抗癌治疗剂的理想靶标，有待深入研究。 |
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