先导化合物结构优化策略改善化合物的血脑屏障通透性血脑屏障：脑屏障由脑毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、基底膜、周细胞以及星形胶质细胞等围成的
神经胶质膜构成,其中内皮细胞是血脑屏障的主要结构,中枢药物必须透过内皮细胞才能进入脑细胞。除内皮细胞与星形胶质细胞等形成的物理
屏障外,血脑屏障还包括各种酶与转运体形成的生化屏障评价血脑屏障的理化指标：与非中枢神经系统药物相比,氢键、脂溶性和分子大小等理
化性质较大地影响化合物的血脑屏障通透能力,如?①中枢神经系统药物脂溶性一般较高,其LogP在2～5之间;②分子质量通常
小于450Da;③多为中性或弱碱性分子,pKa在7.5～10.5之间;④较少的氢键供体数目(HBD),一般小于3
;⑤较低的氢键结合能力,△LogP通常小于2;⑥较低的分子极性表面积(PSA),一般低于90?2;⑦多为球形分子
,增加支链会降低透过血脑屏障的能力;⑧分子柔性较低,可旋转键数目少(表1)评价血脑屏障的实验参数常用评价血脑屏障透过性质的
实验参数包括:脑与血浆中全药浓度的比值(B/P)、表观渗透系数(Papp)、外排率(ER)、游离药物在脑与血浆中比值(Kp,u
u)、游离药物在血浆和脑及脑脊液中的浓度(Cp,u、Cb,u、CCSF)?血脑屏障常用参数的测定方法主要包括计算机预测、体外模型测
试（细胞）和体内模型测试等计算机预测，体外模型测试（细胞）常用的优化策略包括:针对被动扩散的改造——增加脂溶性、减少氢键供体、简化
分子、增加刚性、降低极性表面积、剔除羧基以及前药策略等;针对主动运输的改造——将化合物修饰为主动转运体的底物;针对外排率较高的化合
物——规避易被外排转运体识别的基团增加脂溶性：在改善血脑屏障透过性质时,可以通过引入脂溶性基团(如氟、氯)、替换大极性基团等策
略减少氢键供体：中枢药物普遍具有更少的氢键供体数目,且许多具有裸露NH的化合物具有较为明显的P-糖蛋白外排,故减少化合物氢键
供体是中枢药物优化的重要改造策略之一。常用减少氢键供体的方法包括:封闭氢键供体、生物电子等排替换氢键供体及形成分子内氢键等简化结
构：对化合物结构进行简化,从而减小体积和降低相对分子质量,可以有效改善化合物的脑通透性,增加中枢的药物浓度增加刚性：中枢神经
系统药物普遍含有更低的分子柔性,因此通过成环等手段增加分子刚性也是改善化合物血脑屏障通透性的策略之一降低极性表面积：剔除羧基前药
修饰：前药修饰策略通常包括酯化、酰化、酰胺化和拼合等。经典的前药包括镇痛药吗啡的乙酰化药物海洛因、神经递质左旋多巴的酯化药物左旋多
巴甲酯和左旋多巴乙酯、赛奥芬的乙酰化前药乙酰化赛奥芬及酯化前药醋托酚等化学递送系统(chemicaldeliverysyst
em,CDS)是一种较为独特的前药递送方式化学递送系统(chemicaldeliverysystem,CDS)活性化合物
需要与二氢吡啶等片段进行拼合,形成脂溶性前药,进而快速达到中枢及外周的分布平衡。达到分布平衡后,二氢吡啶部分氧化形成渗透性较
差的吡啶盐,中枢外的吡啶盐可以被快速清除,而中枢系统中的吡啶盐则会停留在中枢系统,通过水解缓慢释放出活性化合物。采用化学递送
系统的前药修饰策略,可以有效增加药物进入中枢系统的浓度。但二氢吡啶前药不稳定,需要注射给药修饰为主动转运体底物对于不能通过被动扩
散进入中枢神经系统的化合物,可以将其修饰为主动转运体的底物以增加其进入中枢系统的能力,提高脑内化合物浓度。尽管化合物需同时与靶
标蛋白和转运体结合,在一定程度上限制了该策略的广泛应用,但是该方法能有效改善某些化合物的跨膜能力,具有良好的应用前景。目前研
究较多的主动转运体主要包括:氨基酸转运体(LAT1)、葡萄糖转运体(GLUT1)、钠依赖转运体(SVCT2)、单羧酸转运体(
MCT1)、阳离子氨基酸转运体(CAT1)和核苷转运体(CNT2)等减少外排中枢的外排转运体包括P-糖蛋白(P-gp)
转运体、多药耐药蛋白(MRP)转运体、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)转运体、有机阴离子转运体(OAT)和谷氨酸转运体(EAA
T)等,其中P-糖蛋白是最主要的外排转运体为减少化合物的P-糖蛋白外排,化合物不仅要符合非P-糖蛋白底物的一般理化特征(如
氮氧数目之和不大于4,相对分子质量小于400,pKa小于8等),还应尽量避开易被P-糖蛋白识别的基团,如含有NH的杂环、
磺胺基、脲等含有NH杂环的结构优化：N甲基化磺胺基的结构改造先导化合物结构优化策略改变代谢途径提高代谢稳定性药物从体内消除主要有
两种方式,即代谢和排泄。代谢是大部分药物从体内消除的主要方式药物代谢反应分为两相代谢:I相(PhaseI)代谢是对化合
物分子结构的代谢反应,包括氧化反应、水解反应和还原反应;II相(PhaseII)代谢是化合物或其代谢物与极性基团进行结合
反应,包括谷胱甘肽结合反应、磺酸化反应、乙酰化反应和葡萄糖醛酸化反应等化合物通过I相代谢和II相代谢,将脂溶性的化合物转化
为极性更强、水溶性更好的化合物,通过胆汁和尿排出体外针对I相代谢与II相代谢的结构优化策略I相代谢反应包括两个重要特点:
①化合物与代谢酶的结合;②化合物分子中特定结构的反应活性。通过改变与代谢酶活性位点结合的活性片段以及规避易与I相代谢酶发生
活化反应的结构片段,能够有效地降低化合物的I相代谢活性,增强其代谢稳定性。主要包括:引入氟原子、氯原子以及其他基团封闭代谢
位点、降低脂溶性、改变环的大小、成环修饰、骨架迁越、生物电子等排和前药修饰。除此之外,通过引入吸电子基团和空间位阻、生物电子等排
、前药修饰等结构优化策略,也能有效地降低化合物与极性基团进行结合反应,从而阻断II相代谢,提高先导化合物的代谢稳定。封闭代
谢位点、降低化合物的脂溶性、骨架修饰、生物电子等排以及前药修饰封闭代谢位点：?封闭药物代谢位点可以延缓药物的消除速率。如在苯环引入
氟原子取代基,可以封闭苯环羟基化的代谢位点、阻断羟基代谢产物的生成、改变化合物的代谢途径,延长药物在体内的作用时间。封闭代谢位
点引入氟原子封闭代谢位点由于C-F键的键能(487kJ·mol-1)比C-H键的键能(420kJ·mol-1)高,
因此,氟原子是最常用的封闭基团。在药物设计中,通常在小分子化合物中引入氟原子取代,对易氧化代谢的位点进行封闭,选择性地阻
止氧化代谢的发生,进而提高化合物的代谢稳定性,延长药物在体内的作用时间引入氯原子封闭代谢位点引入其他基团封闭代谢位点降低脂溶性
体内的大多数代谢酶都具有与亲脂性基团相结合的活性口袋,通过降低化合物的亲脂性能减弱化合物与代谢酶的结合活性,延缓化合物的体内代
谢,改善代谢稳定性骨架修饰骨架修饰包括改变环的大小、成环修饰以及骨架迁越,通过骨架修饰可以改变化合物的母核,调节化合物的理化性
质,进而提高代谢稳定性。采用代谢稳定的环系结构替代不稳定的结构片段,进而改变整个化合物的代谢途径,提高代谢稳定性改变环的大小
?成环修饰骨架迁越生物电子等排许多化合物含有易代谢基团,采用生物电子等排原理,用稳定的生物电子等排体替换易代谢基团,是改变代谢
途径提高代谢稳定性的重要策略前药修饰前药是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前药本身没有生物活性或活性很低,经过体内代
谢后变为有活性的物质,前药修饰的主要目的在于提高药物的代谢稳定性,延长药物在体内的作用时间、增加药物的生物利用度,加强靶向性
,降低药物的毒性和副作用前药修饰先导化合物结构优化策略改善化合物血浆稳定性代谢稳定性：肝代谢稳定性和血浆稳定性通过对先导化合物进
行结构优化,提高化合物的血浆稳定性、延长药物在体内的作用时间、增加体内的暴露量、降低化合物的清除率、提高生物利用度,进而改善其
药动学和药效学性质血浆主要成分是水、血浆蛋白、葡萄糖、激素、矿物离子以及多种水解酶等血浆中的水解酶主要有胆碱酯酶、脱氢肽酶、脂肪酶
和磷酸酶等。血浆和肝脏中的水解酶是存在差异的在血浆中容易被降解的官能团主要有酯基、酰胺、内酯、氨基甲酸酯、内酰胺、磺酰胺以及肽类结
构等。由于对映异构体与血浆中水解酶的亲和力差异,化合物的血浆稳定性也受到手性因素的影响部分水解酶具有种属差异性软药：大多数为局部
用药如眼部、肺部和皮肤软药是指容易代谢失活的药物,使药物在完成治疗作用后,按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速
排出体外,从而避免药物的蓄积毒性,这类药物被称为软药。软药和前药相反,软药在局部使用时是有药理活性的,但进入血液后会迅速降
解成非活性成分通过化学修饰提高血浆稳定性的策略生物电子等排体：替代易在血浆中发生水解的官能团增加空间位阻成环修饰骨架跃迁先导化合物
结构优化策略化学修饰改善水溶性药物水溶性的降低会带来一系列问题,主要包括以下几个方面:①较差的水溶性会降低化合物的暴露量,
影响药效的发挥;②低水溶性会影响药物在体内的代谢;③水溶性差的药物为了达到药效往往需要增大给药剂量,这会造成药物在体内蓄
积或产生结晶,增加了毒副作用的风险;④水溶性差的药物不易制成口服或静脉制剂,会造成后期研发投入的增加。所以,在药物研发的
各个时期都应该注重对药物水溶性的关注水溶性的本质溶解的热力学过程主要包含两个部分:过程一是物质晶体在溶液中解离成单个分子,过程
二是单个分子被水分子包裹形成水合物。从能量过程来看,两个过程分别对应着晶格能和水合能(式1)ΔG(溶解)=ΔG(水合)
?ΔG(晶格)?分子克服晶格能是吸收能量的过程,而水合过程是释放能量的过程。所以,减小晶格能,增加水合能,即可促进溶解。有
文献报道,大部分上市的口服药物的溶解度(S)在1×10?5～1×10?2mol·L-1之间,若化合物的分子量为400,
则对应的溶解度约为4μg·mL-1到4mg·mL-1。溶解度并没有固定限制,对于起效剂量很低的化合物,较低的溶解度已经足够
发挥药效;而水溶性过高的化合物也可能带来脂溶性低或渗透性差等问题。理想药物的亲水性和亲脂性应处于最适的状态水溶性的理化参数有Lo
gP、分子量、熔点、PSA(极性表面积)和pKa等logP:根据经典的“Lipinski五规则”,药物分子的LogP值
应不大于5,而目前普遍认为的范围和已经上市的药物的LogP值大部分介于0～4之间;小分子药物的分子量应在500以下,分子
量过高不利于溶解熔点：一般来说,熔点越高的化合物固态形态越稳定,其水溶性越差PSA：分子中极性原子表面积的总和。根据Veber
规则,药物分子的PSA要小于140?2,最适宜的PSA范围一般为50～80?2pKa:pKa显示的是化合物的离子化能
力,现今上市的药物大部分都具有弱酸性或弱碱性,这使得化合物可被一定程度的离子化,易于溶解化学修饰成盐修饰：大部分药物分子都具
有一定酸碱性,成盐可通过增加离子水合能,促进溶解(式2)。ΔG(溶解)=ΔG(阴离子水合)+ΔG(阳离子水合)
?ΔG(晶格)据统计,美国FDA橙皮书(FDAOrangeBook)收录了截止2006年上市的1356个化学
实体药物,超过一半的药物被制成盐:碱性化学实体的酸式盐占38.6%;酸性化学实体的阳离子盐占12.8%在成盐过程中,选择合
适的反离子是核心环节。首先需要考虑的因素是合适的pKa值。药物分子的pKa与反离子的pKa差距越大,成盐过程越容易,盐的
稳定性也越好。通常来讲,这个差值应该大于2化学修饰引入极性基团可供选择的极性基团一般为直链或环状的含有N、O原子的基团,如
直链的胺类、醇类,环状的哌嗪、吗啉、氧杂或氮杂环烷烃、酸碱等可离子化片段等小体积的极性基团也会对化合物水溶性的提高带来积极的影响
。氰基常被认为是一个可改善类药性质的极性基团磺酰基起到调节药物水溶性的作用降低脂溶性减少脂溶性基团是增加水溶性的另一种方法。特别是
在化合物结构中含有数量较多或体积较大的芳香体系时,减少芳香环可以降低晶体中的分子堆积作用,提高化合物的水溶性。另外,也常见采
用饱和环替代芳香环,利用破坏分子平面性的作用降低晶格能构象优化增加水溶性一般来说,平面型分子,特别是含有共轭芳香环的分子,由
于分子之间紧密堆积和π-π作用,导致较难溶解。这时,可以通过化学修饰方法干扰分子的平面性,进而影响晶格能,增加化合物的溶
解增加共轭体系间的位阻改变稠环体系的电性引入平面外取代基,常见于在两个芳环的苄位引入体积较小的烷基通过前药修饰提高化合物水溶性：
磷酸化、氨基酸酯、糖基化、羧酸酯化、酰胺化和水溶性聚合物等磷酸(盐)修饰的前药：磷酸本身溶解性好,极性大,磷酸(盐)类
前药的一个主要作用就是用来解决药物的水溶性问题2.氨基酸前药：氨基酸前药由于氨基酸良好的水溶性和代谢性质占有重要的地位糖基化前药
：一些大极性的片段也可用于前药的构建,比如糖类。其中多以葡萄糖基化或葡萄糖醛酸基化为主水溶性聚合物多聚谷氨酸(poly-α-L
glutamicacid,PG)对喜树碱进行的前药研究羧酸酯修饰的前药酰胺修饰的前药水溶性聚合物前药：聚乙二醇(polyet
hyleneglycol,PEG)常被用作水溶性聚合物载体参与前药设计先导化合物结构优化策略结构修饰降低潜在毒性药物产生毒副作
用的主要原因包括两个方面一方面是由于药物的脱靶作用(off-target),即由于药物分子本身能与体内多个靶标相互作用,在同
非目的靶标过量结合后,产生药理副作用,称为A型毒副作用;另一方面是由于药物分子本身结构的特殊性,引发药物特质性毒性反应(
idiosyncraticadversedrugreactions),这类副作用难以预测,产生的后果也更加严重,称为B
型毒副作用产生B型毒性的药物分子通常含有某些特定结构,能在体内代谢生成活性代谢物质,引发级联反应,产生毒性。这些结构也被
称之为警惕结构(alertstructure),以期在药物研究过程中能够避免使用或者通过合理的先导化合物结构改造降低毒性风险
活性代谢物产生毒性的原因半抗原学说：药物进入体内后,活性代谢物与生物大分子共价结合成为异源蛋白,在体液循环中与抗原特异性T-细
胞表面受体(antigen-specificT-cellreceptors)结合,被免疫细胞识别,从而引起体内免疫反应而
产生毒性。磺胺类药物(如磺胺甲噁唑)容易产生皮疹、肝炎、肾炎等毒副作用,在产生毒副作用的患者体内检测到药物诱导的T-细胞免疫
反应佐证了上述假设过氧化作用：人体细胞内有许多活性氧物质(如氧化酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶等),这些活性氧物质伴随着新陈代
谢而产生,被细胞内的谷胱甘肽(GSH)、维生素C等抗氧剂消耗而解除毒性。许多活性代谢物无需结合生物大分子就能参与活性氧物质代
谢循环,引起细胞内氧化过载以及DNA受损,导致药物产生毒性与功能性蛋白质结合与谷胱甘肽结合：当药物产生的活性代谢物过量地消耗细
胞内GSH后,会破坏细胞内原有氧化还原电势,造成细胞内(尤其是肝细胞)的氧化紊乱,许多功能性蛋白被氧化失活而导致细胞死
亡,进而产生毒性作用警惕结构警惕结构是指本身对生物大分子无影响,但通过体内I相或II相代谢酶系催化可产生活性代谢物(RM)
,进而引起毒性风险的功能基团或结构片段对于本身具有强亲电性的化学结构(例如:醛基、α,β-不饱和酮或酯、亚硝基化合物、羟肟
结构、醌类等),极易与体内生物大分子结合,因此,这些结构片段在药物中不常出现,同时在药物发现与设计阶段也应尽量规避。降低警
惕结构潜在毒性的改造去除警惕结构运用生物电子等排的原理,将易代谢的警惕结构用弱代谢基团进行生物电子等排体替换,达到降低毒性的目
的对警惕结构进行结构修饰,通过引入钝性基团封闭代谢位点或者引入更易代谢的基团,改变化合物的原有代谢路径,使其不能产生活性代谢
物,阻断其毒性代谢途径低起效剂量是安全药物的一个趋势。如果先导化合物中含有某些难以改造的警惕结构时,可以从另外的角度着手,增
强先导化合物的活性,降低起效剂量,从而推动先导化合物的进一步研发警惕结构的优化改造策略主要包括:封闭代谢位点、改变代谢途径、
降低反应性、生物电子等排以及前药原理等先导化合物结构优化策略降低药物hERG心脏毒性hERG:由人类果蝇相关基因(hERG)
编码的钾离子通道在人类生理、病理过程中扮演着十分重要的角色。在心肌细胞中,hERG钾通道影响心脏动作电位的复极过程。近年来,
一些药物因阻断该通道引起QT间期延长而被撤市药物引起心脏毒性的主要原因为:阻断心脏的快速延迟整流电流(IKr),造成心脏动
作电位时程中QT间期延长,进而诱发尖端扭转性室性心动过速(TdP),严重时可引起突然死亡。IKr由hERG基因编码的K
v11.1钾离子通道传导,在整个动作电位时程中起到至关重要的作用,各国的药物监管部门规定新化学实体必须按照国际协调会议(IC
H)指南进行全面的hERG活性和QT间期评价。尽早有效地预测、评价、优化,避免药物对hERG钾通道的抑制活性,有助于降低
药物开发的成本,提高药物开发的成功率药物引起QT间期延长的作用机制主要分为:①直接抑制hERG钾通道;②阻碍hER
G钾通道蛋白转运降低药物hERG心脏毒性策略计算机辅助药物设计一类是基于配体的构建方法。如中国药科大学尤启冬等开发了3D-QS
AR药效团和2D-QSAR联合模型,表明强效的hERG抑制剂具有类似高级脂肪胺的药效团模型；国科学院上海药物研究所新药设计发
现中心构建了Bayesian分类模型,论述了药物抑制hERG钾通道的活性与化合物的相对分子质量、脂溶性、极性表面积和碱性等性
质的相关性,概括总结了一系列对hERG钾通道具有较强抑制活性的药效团片段,hERG抑制剂多为脂溶性高、碱性强、缺乏氢键受体
、柔性较大的分子基于受体的预测模型构建方法：由于hERG钾通道的晶体结构尚未被解析,研究人员通过钾通道的同源模建和分子对接,研
究药物与hERG钾通道的相互作用,并总结概括hERG钾通道为疏水型构象多变的离子孔道化学结构修饰降低药物心脏毒性降低脂溶性：
Levoin等通过QSAR分析指出分子的脂溶性(clogP、clogD或极性表面积PSA)和芳香性与hERG抑制活性关系密
切。药物分子中的脂溶性芳香环,与hERG钾通道产生π-π疏水作用。降低分子的脂溶性,如在药物分子的芳环上引入吸电子基团或者极
性基团、或通过电子等排将苯环替换成杂环等,可以有效地阻碍该疏水作用,降低hERG抑制活性降低碱性：降低碱性是先导化合物结构优
化降低hERG抑制活性的一个重要策略。一些药物分子碱性较强,在生理条件下可质子化,同源模建和定点突变实验研究表明可与hERG
钾通道中的氨基酸残基Tyr652形成较强的π-阳离子相互作用引入羟基：羟基是一个强极性氢键供体基团,引入羟基可以显著地改变分
子的理化性质,降低脂溶性和碱性,阻碍药物分子与hERG钾通道的疏水作用和π-阳离子相互作用。近年来,越来越多的研究实例证明引
入羟基对于改善hERG抑制活性具有重要作用引入酸性基团：在药物分子中巧妙地引入酸性片段,可以与碱性氨基形成内盐,能够显著降低
了分子的脂溶性,降低分子的碱性,降低其与疏水性较强的hERG钾通道相互作用;同时降低化合物的透膜性,使其难以通过hERG
钾通道的滤膜区构象限制对药物分子基本骨架进行细微的调整,比如改变手性、引入甲基、并环扩环或者引入双键增加分子刚性,限制药物分
子构象或减少柔性构象数目,可有效地阻碍药物分子与hERG钾通道(off-target)相互作用;同时由于药效团不变,该
策略对药效影响不大改变手性甲基策略改变构象增加分子刚性先导化合物结构优化策略药物转运体及其相关药物设计策略脂溶性较强的药物以被动扩
散的方式在体内进行跨膜转运，因此该类药物在各器官组织分布较为均一；但是亲水性的药物一般透膜性较差，部分药物需要膜上的转运体参与进行
跨膜转运，由此导致药物的吸收转运受到转运体的类型和组织分布的影响，进而引起药物在各个器官和组织之间的浓度水平产生较大差异，同时也会
导致血药浓度难以反映药物在靶器官或者靶细胞内的真实浓度水平一方面，当两种药物竞争同一种转运体或者转运体活性被药物抑制时，药物的药代
动力学特性会发生极大改变，导致药物-药物相互作用（drug-druginteraction，DDI）的发生。此外，转运体还与肿瘤
细胞耐药性的产生相关，部分肿瘤细胞可以通过高表达外排转运体降低细胞内的药物浓度，从而降低药物效能[1,2]。因此，了解各类转运体
的性质与功能对于药物研发具有重要的指导意义。小肠、肾脏、肝脏以及血脑屏障中含有多种转运体(图1)，在药物的体内转运中发挥重要作用
。小肠上的转运体主要负责吸收食物中的营养物质，排出药物及其代谢物[6]；而肾近曲小管上的转运体可以从尿液中重吸收营养物质，并介导部
分药物从尿液排出[7]；肝细胞上的转运体负责将药物从血液中转运至肝脏，促进药物分子的代谢和排出[8]。血脑屏障是由紧密连接的血管内
皮细胞和神经胶质细胞构成的一道屏障，作用于脑内靶标的药物一般需要具有较高的脂溶性以及较小的分子质量（小于400Da）[9,10
]，从而可以通过被动扩散的方式透过血脑屏障入脑发挥药效。此外，血脑屏障上含有多种转运体，其中OATP转运体可以将部分阴离子型化合
物转运进入大脑，但其在血脑屏障中表达量较低，转运的通量不高；而表达P-gp、BCRP以及MRP则具有广泛的底物范围，可以将多种
药物泵出血脑屏障[11-13]，因此部分药物尽管具有较好的脂溶性却难以入脑，目前可采用针对P-gp进行结构改造的策略促进药物透
过血脑屏障[14,15]。可溶性载体超家族寡肽转运体(peptidetransporters,PEPTs)?PEPTs是
一种质子耦合的转运蛋白，人体的PEPTs分为两种亚型：PEPT1和PEPT2，二者具有不同的动力学性质以及组织分布。PEPT1
对底物的容量高、底物范围广，但亲和力低，主要分布于小肠上皮细胞，用于转运膳食蛋白分解成的二肽以及三肽；而PEPT2对底物的亲和
力高，但容量低、底物范围相对较窄，对多肽的侧链具有一定的选择性，主要在肾脏、脑和肺中表达，可以从肾小球滤液中重吸收肽，在生物体中分
布较广有机阴离子转运体(organicaniontransporters,OATs)?有机阴离子多肽转运体(organicaniontransportingpolypeptides，OATPs)有机阳离子转运体(organiccationtransporters，OCTs)?ATP结合盒转运体（ATP-bindingcassette,ABC）超家族P糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）?P-gp可以将毒性物质或者代谢产物转运出细胞，对于维持细胞的正常生理功能具有重要作用，但是如果药物分子本身是P-gp底物则可能导致一系列的不利影响。首先，在药物-药物相互作用方面，某些药物比如地高辛是P-gp的底物，当其与其他P-gp底物或抑制剂同时服用时，则会引起地高辛的暴露量的升高[51]。其次，许多耐药反应与P-gp相关，在NCI-60细胞系中，有超过50%的肿瘤细胞系表达了P-gp，特别是在肾癌和结肠癌中出现了P-gp高表达的情况[52]。此外，小肠上皮细胞上表达的P-gp可能会阻碍药物分子的吸收，而肝胆汁上皮细胞以及肾近曲小管的上皮细胞上的P-gp会加速药物分子从人体中排出。最后，血脑屏障中的P-gp可能会阻碍药物入脑多药耐药相关蛋白-1(multidrugresistanceprotein1,MRP1)MRP1由ABCC1基因所编码，广泛分布于人体的各个组织，可以将有机阴离子以及药物或药物的II相代谢产物泵出细胞，从而保护组织细胞免受外源性毒素的损伤乳腺癌耐药蛋白（Breastcancerresistanceprotein,BCRP）? |
|
