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一文厘清:间充质干细胞治疗难治疾病的效果和安全性

 刘俊波 2021-01-12

干细胞对衰老细胞进行“更新“



作者|维他  、审校编辑|摩西

干细胞是具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞,是身体各种组织器官的起源细胞。干细胞技术是近年生命科学的重要研究领域,临床上特别在我国已经越来越广泛。

根据发育阶段,干细胞可分为胚胎干细胞(embryonic stem cell)和成体干细胞(adult stem cell)。成体干细胞可以来自骨髓、外周血、脐血、脐带等,而脐带中的干细胞含量较丰富,也最容易获得。当中以间充质干细胞(MSC)在近年的研究和临床应用最多,MSC包括骨髓MSC和脐带MSC或称脐带间充质干细胞。与胚胎干细胞不同,脐带间充质干细胞来源于产妇产后的脐带组织,通常情况下是作为医疗废物丢弃的,从脐带组织中分离提取干细胞不存在伦理道德争议。[1]

脐带MSC具高度自我更新的增殖和分化能力,在一定条件下可分化为不同细胞,修复和替换受损细胞,增强代谢功能。也具有修复造血微环境,促进自身干细胞分化,分泌多种细胞生长因子支持组织结构修复等作用。由于它具有免疫调节作用和较低的免疫原性,因此不仅抑制细胞的免疫功能,又不会引致同种异体免疫排斥反应,所以是理想的种子细胞

据日本的统计,[2] 至2019年为止,注册过关于MSC的临床试验约900个,近年更大概每年以100个的速度增加。而统计自2017年起到该研究统计的时间点,注册的临床试验约66.7%来自中国大陆,其他则来自日本、德国、新加坡和中国台湾,该时间段没有来自美国的临床研究。从数据看,我国学者对干细胞治疗不是一般的热衷…….

下文介绍间充质干细胞对治疗不同疾病的效果,也探讨MSC治疗的安全性。

图示:脐带组织有不同干细胞,当中脐带胶质的MSC是最多的


01
间充质干细胞的治疗效果

南方医科大学附属东莞人民医院2020年7月才发表的一项荟萃分析,[3] 包括了4项对大脑性瘫痪(Cerebral palsy)的双盲对照组临床研究,发现脐带MSC作为临床治疗儿童大脑性瘫痪是有效而且安全的,持续效果最少超过12个月。

昆明医科大学延安医院在2018年发表的一项病例研究,[4]3名多发性硬化症的患者接受MSC治疗后,多发性硬化症的病征显著改善,MRI影像扫描显示患者的情况改善。虽然部分患者有出现不适,但副作用并不严重,经过一段时间后不需要治疗自动消失。

这两个临床研究只是近10多年来众多在临床上应用MSC治疗各种疾病的众多例子之二而已,国内外临床研究和治疗病例表明,[5] 脐带间充质干细胞可用于自身免疫性疾病、退行性疾病、神经性疾病、衰老性疾病、遗传缺陷、组织器官损伤、放射病、炎症等病症的治疗,具体包括儿童移植物抗宿主病、克罗恩病、造血功能障碍、骨及软骨损伤、神经损伤、肌营养不良、糖尿病及其并发症、骨关节炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、各种肝硬化肝功能衰竭、肾功能衰竭、急性心肌梗死、脑梗死、肿瘤、视网膜黄斑变性、帕金森病、阿尔兹海默症、肌萎缩侧索硬化症、系统性硬化症、原发性干燥综合征、皮肌炎等难治性疾病,都有疗效。

上述列出MSC对治疗众多疾病都证明“有效”,但究竟效果有多好? 

南京医科大学鼓楼医院于2018年发表的一项回顾性研究,[6] 对2007到2016年间,在该院通过MSC治疗各种自免疫系统疾病的404名患者进行跟踪。患者包括患上系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、斯耶格伦(sjǒgren)综合征、硬皮病、多肌炎和皮肌炎等自免疫系统疾病。研究跟踪了患者平均3年半时间,最长时间的跟踪长达9年。95%的患者使用脐带MSC作用治疗手段。下图显示了接受MSC治疗的患者在9年内的死亡人数和死亡原因。

据该研究的统计,只有1个病例是因为MSC治疗直接导致死亡的,超过60%导致患者死亡的原因是原有的自免疫系统疾病恶化或引起的并发症导致的。这反映MSC的安全系数还是很高的

上图右边的图表是显示不同年期患者的生还率,硬皮病在9年后的生还率最低只有不到50%,而红斑狼疮的生还率最高超过80%。以红斑狼疮患者为例,接受MSC治疗5年后,90.1%的患者可以每天减少激素类药物2.5mg–10mg,而22.7%的患者可以停止压抑免疫系统的药物,所以从减少药物使用的角度,MSC的疗效看来不错。但该研究统计接受MSC治疗的自免疫系统疾病患者的5年整体生还率是90.4%,当中红斑狼疮患者占研究样本的44%,而根据2016年同样是南京医科大学鼓楼医院等学者发表的另一项研究,[7] 红斑狼疮患者的5年的整体生还率(包括接受所有不同治疗方法的患者)已经超过90%,所以MSC治疗对增加自免疫系统疾病的生还率的作用究竟有多显著?我并不能太确定。

MSC治疗需要频繁注射吗?2016年韩国发表的动物实验,[8] 发现骨髓MSC可以治疗严重肢体缺血(Critical limb ischemia),但MSC在体内存活约4周,提高剂量并不能有效增加效果,但频繁多次注射MSC可以提供疗效。而对MSC治疗肝炎等肝脏疾病的临床试验,一般需要注射3到4次[2] 但也有研究显示,[9]只需要对膝骨性关节炎的患者注射一次MSC,无论低剂量还是高剂量,都有疗效,而且在4年后的回访跟踪,发现疗效还能持续有效。所以对不同疾病,MSC需要的剂量和频次可能都不一样


02
间充质干细胞的安全性

2010年的动物实验显示,[10] 间充质干细胞在异体中并不会出现排斥作用,注射间充质干细胞是安全可行的。2019年的另一项多种动物实验,[11] 也发现人脐带间充质干细胞并不会出现溶血反应,无致敏性,和没有明显毒性。2015年的动物实验,[12] 也证明人脐带间充质干细胞并不会影响肿瘤细胞的生长。

间充质干细胞的促瘤性,也就是当癌细胞已经存在,MSC的安全性便没有这么清晰了。有研究证据显示MSC是肿瘤相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts,CAF)的祖先,MSC分化产生的上述细胞及分化过程中的前体细胞可构成肿瘤基质的重要组分,同时MSC还可分泌多种活性因子参与调控肿瘤细胞增殖、转移及耐药等[13]

2011年江苏大学发表的一项动物实验,[14] 指出人体骨髓MSC有促瘤性,作用是通过增加癌细胞的VEGF(血管内皮生长因子)的表达,介导促进癌细胞生长的酶(RhoA-GTPase)和细胞信号(ERK1/2)。研究认为MSC分泌的细胞因子对癌细胞增长的编码(reprogramming)有深远的影响。

2007年另一项关于MSC和心肌梗塞的动物实验,[15] 也质疑到MSC的安全性。心肌梗塞的小鼠移植了MSC,发现出现心脏钙化(calcification)和骨化(ossifications)的现象,从而影响了心脏的电稳定性等的功能。

2014年的一项中科院和数家医院研究院学者发表的文献综述,[13] 指出MSC对肿瘤转移还是抑制,目前的研究结论并不一致。

该研究列举了10项之前的研究,主要为动物实验,证明MSC可以促使癌细胞转移。但该研究也发现,有3项研究显示MSC对癌细胞转移有抑制作用,1项显示没有分别。所以该研究的结论是目前对于MSC是促进还是抑制癌细胞的转移,还需要深入理解MSC与肿瘤关系的分子机制

需要指出的是,上述关于MSC的安全性研究大多来自骨髓MSC,但经免疫表型鉴定,脐带间充质干细胞跟骨髓干细胞相似。[16] 所以虽然不能确定脐带MSC的安全性是否跟骨髓MSC一样,但可以作为参考。

其他副作用方面,上述南京医科大学鼓楼医院的研究指出,[6] MSC治疗(95%为脐带MSC)后出现急性反应的占11.9%,包括发烧、头痛、心悸、脸部充血、失眠和胃部不舒服等症状,但情况并不算严重,而年龄在40岁以上接受治疗的患者,出现急性反应的概率较高,而且在跟踪期内死亡率也是最高的(小编认为这种情况应当考虑患者自身病情较为严重),达到17.6%。


03
MSC在抗衰老的应用

目前常见到的抗衰老方法主要如注射羊胎素、肉毒素、护肤精华素等,主要为局部作用,不能预防和控制器官的衰老。

衰老从细胞层面上,可以理解为器官和功能衰退的渐进过程,人体是具有不同功能的组织和器官构成,而不同的组织和器官有由多种不同细胞组成,细胞更新换代和发育分化是生命发生、发展的关键因素。利用干细胞抗衰老的原理是通过干细胞修复受损细胞,改变细胞代谢,激活潜在的人体干细胞的功能,从而对衰老的细胞进行“更新”[1]

正如上文所述,干细胞是人体内具有自我复制和多潜能的原始细胞,是体内各组织、器官的原始细胞。随着年龄的增长,体内细胞的数量和质量也在逐步下降,无法按照机体的需求新生出年轻健康细胞,替换组织中衰老病变的细胞,导致人的衰老和疾病的发生,所以增加、修复和替换体内的干细胞和提高细胞的活性,是抑制衰老、预防慢性病和延长生命的其中一个方法

抗衰老是MSC应用上最有“钱景”的领域,也正因如此,行业出现不规范的风险也最高。有医疗机构标榜脐带MSC是抗衰老的“终极解决方案”,提出外源性干细胞是延缓衰老的“唯一解决路径”,风险副作用为零的治疗手段……. 这些表述有没有违反广告法我就不知道了。但由于抗衰老的需求主要在中年以上人士,而研究已经显示40岁以上出现急性反应等副作用是MSC治疗中较高的人群[6]。我没能找到关于MSC在抗衰老应用中效果和安全性,所以没法给出进一步的分析。

总结

间充质干细胞作为治疗各种难治疾病,近年无论在研究理论上的发展,和临床上的应用都越来越多。我国在有关研究和临床应用上,都领先于国际水平。基于现有的研究证据,MSC特别是脐带MSC治疗是较为安全和具有不错疗效的

但需要指出的是,对于希望尝试间充质干细胞治疗的人,首先需要注意:

异体干细胞来源是否规范和安全,另外治疗费用也比较参差,有高至数十万的,也有较为便宜的; 

另外较为细心的读者可能已经察觉,本篇引用的大部分研究(11/15)都来自我国学者,因为我国对有关的研究和应用最多,这除了反映我国在干细胞研究和临床应用上的理解不亚于国际水准,是否还有其他因素存在?

我有限的专业水平没法判断,若考虑进行有关治疗的可能需要自我衡量了。

本文内容仅作为科普知识提供,不能代替医生的治疗诊断和建议。文章内容中涉及医学的部分均来源于参考文献。

延伸阅读:

《关于认知干细胞治疗所存在的误区

《干细胞治疗前必读|这些因素将影响干细胞最终疗效

《干细胞治疗前必读丨间充质干细胞制剂的安全性分析和质控要点

《漫画:干细胞影响着人的生老病死

参考:

[1] 上海华颜医药科技有限公司. `Patent No`..31236 上海汉声知识产权代理有限公司

[2] Tsuchiya, A., Takeuchi, S., Watanabe, T., Yoshida, T., Nojiri, S., Ogawa, M., & Terai, S. (2019). Mesenchymal stem cell therapies for liver cirrhosis: MSCs as 'conducting cells' for improvement of liver fibrosis and regeneration. Inflammation and regeneration, 39, 18. /10.1186/s41232-019-0107-z

[3] Xie, Baocheng & Chen, Minyi & Hu, Runkai & Han, Weichao & Ding, Shaobo. (2020). Therapeutic Evidence of Human Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Cerebral Palsy: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Stem Cells International. 2020. 1-10. 10.1155/2020/5701920.

[4] Meng, M., Liu, Y., Wang, W., Wei, C., Liu, F., Du, Z., Xie, Y., Tang, W., Hou, Z., & Li, Q. (2018). Umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in the treatment of multiple sclerosis. American journal of translational research, 10(1), 212–223.

[5] 王佃亮.(2020).脐带间充质干细胞制剂的质量管理及有效性和安全性.转化医学杂志,65-69.

[6] Liang, Jun & Zhang, Huayong & Kong, Wei & Deng, Wei & Wang, Dandan & Feng, Xuebing & Zhao, Cheng & Hua, Bingzhu & Wang, Hong & Sun, Lingyun. (2018). Safety analysis in patients with autoimmune disease receiving allogeneic mesenchymal stem cells infusion: a long-term retrospective study. Stem Cell Research & Therapy. 9. 10.1186/s13287-018-1053-4.

[7] Feng, X., Pan, W., Liu, L., Wu, M., Ding, F., Hu, H., Ding, X., Wei, H., Zou, Y., Qian, X., Wang, M., Wu, J., Tao, J., Tan, J., Da, Z., Zhang, M., Li, J., Sun, L., & Jiangsu Lupus Collaborative Group (2016). Prognosis for Hospitalized Patients with Systemic Lupus Erythematosus in China: 5-Year Update of the Jiangsu Cohort. PloS one, 11(12), e0168619. /10.1371/journal.pone.0168619

[8] Kang, W. C., Oh, P. C., Lee, K., Ahn, T., & Byun, K. (2016). Increasing injection frequency enhances the survival of injected bone marrow derived mesenchymal stem cells in a critical limb ischemia animal model. The Korean journal of physiology & pharmacology : official journal of the Korean Physiological Society and the Korean Society of Pharmacology, 20(6), 657–667. /10.4196/kjpp.2016.20.6.657

[9] Lamo-Espinosa, J. M., Mora, G., Blanco, J. F., Granero-Moltó, F., Nú?ez-Córdoba, J. M., López-Elío, S., Andreu, E., Sánchez-Guijo, F., Aquerreta, J. D., Bondía, J. M., Valentí-Azcárate, A., Del Consuelo Del Ca?izo, M., Villarón, E. M., Valentí-Nin, J. R., & Prósper, F. (2018). Intra-articular injection of two different doses of autologous bone marrow mesenchymal stem cells versus hyaluronic acid in the treatment of knee osteoarthritis: long-term follow up of a multicenter randomized controlled clinical trial (phase I/II). Journal of translational medicine, 16(1), 213. /10.1186/s12967-018-1591-7

[10] 张学峰,张美荣,胡建霞,王丽,张桂芝,邵磊,李晟刚,高宏,苗志敏,王颜刚.(2010).异种脐带间充质干细胞静脉应用的安全性.中国组织工程研究与临床康复,93-97.doi:CNKI:SUN:XDKF.0.2010-32-029.

[11] 田义超,周端鹏,崔艳君,张亚奇,刘梦杰,饶巍,张权,方攀,庞聪,岑玉杰,韩兵,武栋成.(2019).人脐带间充质干细胞的安全性毒理学评价.中国新药杂志,28(02),35-39.doi:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2019-02-006.

[12] 王慧娜,杜丽欣,宋亚昆,杨志刚,刘兵,吴东颖,吕双红.(2015).人脐带间充质干细胞体内移植的安全性研究.生物技术通讯,91-93.doi:生物技术通讯.

[13] 李改兰, 阎新龙, 高娇, 史高娜, & 范祖森. (2014). 间充质干细胞与肿瘤转移. 生物技术通讯, 25(002), 279-281.

[14] Zhu, Wei & Huang, Ling & Li, Yahong & Qian, Hui & Shan, Xiu-hong & Yan, Yongmin & Mao, Fei & Wu, Xiaosheng & Xu, Wen-Rong. (2011). Mesenchymal stem cell-secreted soluble signaling molecules potentiate tumor growth. Cell cycle (Georgetown, Tex.). 10. 3198-207. 10.4161/cc.10.18.17638.

[15] Breitbach, Martin & Bostani, Toktam & Roell, Wilhelm & Xia, Ying & Dewald, Oliver & Nygren, Jens & Fries, Jochen & Tiemann, Klaus & Bohlen, Heribert & Hescheler, Jürgen & Welz, Armin & Bloch, Wilhelm & Jacobsen, Sten & Fleischmann, Bernd. (2007). Potential risks of bone marrow cell transplantation into infarcted hearts. Blood. 110. 1362-9. 10.1182/blood-2006-12-063412.

[16] 张蕾,冯文静,高宏,胡松,张敏,毛拥军.(2017).脐带间充质干细胞对衰老心肌细胞炎症因子表达影响.青岛大学医学院学报(02),31-34.doi:10.13361/j.qdyxy.201702009.

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