盘点2020｜朱军：淋巴瘤治疗进展

作 者 简 介

朱 军

北京大学肿瘤医院党委书记，大内科主任，淋巴肿瘤内科主任，博士研究生导师。兼任中国临床肿瘤学会理事会常务理事、中国临床肿瘤学会中国抗淋巴瘤联盟专家委员会主任委员，中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会副主任委员，北京抗癌协会副理事长，中国人体健康科技促进会会长。

2020年淋巴瘤治疗进展盘点

刘卫平，朱军

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科

2020年，淋巴瘤治疗领域结出了累累硕果，多项前瞻性随机对照研究结果让人眼前一亮，回顾性真实世界研究数据遥相呼应，为循证医学提供了强有力的证据，势必将对当前的诊疗规范和指南共识产生深远的影响。

01

霍奇金淋巴瘤：免疫检查点抑制剂更胜一筹

近年来，复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤（HL）的治疗进展集中在两大类药物：一是以维布妥昔单抗为代表的偶合抗体，二是以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂。但是两大类药物孰优孰劣尚有争议，KEYNOTE-204研究^[1]是一项头对头的多中心Ⅲ期随机研究，为我们解开了这个谜题。

该研究纳入304例自体造血干细胞移植（ASCT）后复发或者不适合进行ASCT的复发/难治经典型HL患者，随机给予帕博利珠单抗或维布妥昔单抗治疗，中位治疗时间分别为305.0天和146.5天。结果发现，与维布妥昔单抗相比，帕博利珠单抗治疗明显改善了PFS（中位PFS时间分别为13.2个月和8.3个月，1年PFS率分别为53.9%和35.6%）。所有亚组均可观察到帕博利珠单抗带来的生存获益，包括未进行自体造血干细胞移植亚组（HR=0.61）、原发难治性疾病亚组（HR=0.52）、既往使用过维布妥昔单抗亚组（HR=0.34）和既往未使用过维布妥昔单抗亚组（HR=0.67）。两组的ORR分别为65.6%和54.2%，完全缓解（CR）率分别为24.5%和24.2%，中位缓解时间分别为20.7个月和13.8个月，3-5级治疗相关不良事件发生率分别为19.6%和25.0%。

02

惰性淋巴瘤：CAR-T细胞治疗初见成效

以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗已获批用于治疗复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等侵袭性淋巴瘤，但是较少报道其在惰性淋巴瘤中的应用。ZUMA-5研究^[2]首次报道了CAR-T细胞可以安全有效的治疗惰性淋巴瘤。

该研究采用axicabtagene ciloleucel治疗94例复发/难治惰性非霍奇金淋巴瘤患者，包括80例滤泡性淋巴瘤（1-3a级）和14例边缘区淋巴瘤患者。既往中位治疗为3线，66%的患者在基于CD20单抗治疗的2年内进展（POD24），73%的患者既往末次治疗表现为难治。结果发现，87例可评价疗效的患者中ORR为94%，其中CR率为79%。80例滤泡性淋巴瘤患者的ORR为95%，CR率为80%。7例边缘区淋巴瘤患者的ORR为86%，CR率为71%。≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NE）的发生率分别为11%和19%。CRS和NE的中位出现时间分别为4天和7天，中位持续时间分别为6天和14.5天。共发生2例5级不良事件，分别为CRS介导的多器官衰竭和主动脉夹层。

03

弥漫性大B细胞淋巴瘤：新药与自体移植相映生辉

免疫检查点抑制剂、双特异性抗体、BTK抑制剂等新药的出现，使得弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）有了新的治疗手段。一项Ⅱ期研究^[3]采用Avelumab（PD-L1单抗）联合R-CHOP方案治疗28例初治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），结果CR率为89%，11%的患者发生≥3级免疫相关不良事件。GO40554研究^[4]纳入29例老年体弱初治DLBCL或高级别B细胞淋巴瘤患者，给予Mosunetuzumab（CD20/CD3双特异性抗体）治疗，结果在22例可评价疗效的患者中ORR为63.5%，其中CR率为43.5%。ACCEPT研究^[5]采用Acalabrutinib（BTK抑制剂）联合R-CHOP方案治疗38例初治DLBCL，结果Ⅱ期研究中23例患者的ORR为96%，其中CR率为87%。

随着CAR-T细胞治疗时代的来临，ASCT的地位受到了前所未有的挑战，尤其是复发/难治侵袭性淋巴瘤虽经过挽救化疗，但仍未能达到完全缓解，能否从大剂量化疗联合ASCT中获益，是临床医生比较困惑的问题。国际血液骨髓移植中心开展的一项回顾性研究^[6]认为即使挽救治疗后部分缓解的复发/难治患者依然可以从ASCT中获益。该研究纳入249例部分缓解后进行ASCT的复发DLBCL患者，其中182例为早期免疫化疗失败（原发难治或者诊断12个月内复发），67例为晚期免疫化疗失败（诊断12个月后复发）。结果两组的5年PFS率分别为41%和41%（P=0.93），5年OS率分别为51%和63%（P=0.09），5年累计复发率分别为48%和57%（P=0.27）。多因素分析显示，早期免疫化疗失败组的死亡风险增加（HR=1.61，95%CI：1.05-2.46，P=0.03），但是PFS和复发风险并未增加。

04

慢性淋巴细胞性白血病：U2方案彰显优势

BTK抑制剂的出现改写了慢性淋巴细胞性白血病的治疗模式。UNITY-CLL随机Ⅲ期研究^[7]采用Umbralisib（PI3Kδ和CK1-ε双效抑制剂）联合Ublituximab（新型抗CD20单抗）组成U2方案治疗慢性淋巴细胞性白血病，显示出了较好的疗效和生存获益。

该研究纳入421例初治和复发/难治慢性淋巴细胞性白血病患者，随机给予U2方案或者O+Chl（奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥）治疗，结果显示U2组比O+Chl组有更好的PFS获益（中位PFS时间分别为31.9个月和17.9个月，P<0.0001），2年PFS率分别为60.8%和40.4%。两组初治患者的中位PFS时间分别为38.5个月和26.1个月，复发/难治患者的中位PFS时间分别为19.5个月和12.9个月。两组的ORR分别为83.3%和68.7%，AEs导致中止治疗的发生率分别为16.5%和7.6%。

05

外周T细胞淋巴瘤：CHOP+X再尝败绩

CHOP方案治疗外周T细胞淋巴瘤并未获得理想的疗效，患者的总体预后较差。近年来，在CHOP方案基础上联合新药的治疗策略屡见报道，但是至今仍未获得长期生存的改善。Ro-CHOP随机Ⅲ期研究^[8]采取在CHOP基础上联合HDAC抑制剂罗米地辛的方案，但依然是一个阴性结果。

该研究纳入421例初治外周T细胞淋巴瘤患者，随机给予Ro-CHOP或CHOP方案治疗6周期。结果发现两组的中位PFS时间分别为12.0个月和10.2个月（HR=0.81，95%CI：0.63~1.04，P=0.096），中位OS时间分别为51.8个月和42.9个月，ORR分别为63%和60%，CR+CRu率为41%和37%。两组的3~4级治疗相关不良事件包括血小板减少症（50%∶10%）、中性粒细胞减少症（49%∶33%）、贫血（47%∶17%）和白细胞减少症（32%∶20%）。两组分别有36%和20%的患者因治疗相关不良事件导致CHOP剂量中断（包括剂量减少和停药）。Ro-CHOP组中63%的患者因治疗相关不良事件导致罗米地辛剂量中断。

 总而言之，随着新药和新方法的出现，淋巴瘤的治疗策略也在发生改变，这使得临床医生能够在循证医学的基础上为患者更好的选择精准化和个体化的治疗方案，进而让患者获得更长的生存期和更好的生活质量。

参考文献

[1]Kuruvilla J, Ramchandren R, Santoro A, et al. KEYNOTE-204: Randomized, open-label, phase III study of pembrolizumab (pembro) versus brentuximab vedotin (BV) in relapsed or refractory classic Hodgkin lymphoma (R/R cHL). J Clin Oncol, 2020, 38(suppl): abstr 8005.

[2]Jacobson CA, Chavez JC, Sehgal AR, et al. Interim analysis of ZUMA-5: A phase II study of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) in patients (pts) with relapsed/refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (R/R iNHL). J Clin Oncol, 2020, 38(suppl): abstr 8008.

[3]Hawkes EA, Chong G, Smith C, et al. Safety and Efficacy of Induction and Maintenance Avelumab Plus R-CHOP in Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Analysis of the Phase II Avr-CHOP Study. Blood, 2020, 136(suppl): abstr 597.

[4]Olszewski A, Avigdor A, Babu S, et al. Single-Agent Mosunetuzumab Is a Promising Safe and Efficacious Chemotherapy-Free Regimen for Elderly/Unfit Patients with Previously Untreated Diffuse Large B‑Cell Lymphoma. Blood, 2020, 136(suppl): abstr 401.

[5]Davies AJ, Caddy J, Mercer K, et al. Acalabrutinib in Combination with Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisolone (R-CHOP) As First Line Therapy for Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): The Accept Phase Ib/II Single Arm Study. Blood, 2020, 136(suppl): abstr 1185.

[6]Shah NN, Ahn KW, Litovich C, et al. Is autologous transplantation (autoHCT) in relapsed diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) patients achieving only a PET/CT positive partial remission (PR) appropriate in the CAR-T cell era? J Clin Oncol. 2020;38(suppl): abstr 8000.

[7]Gribben JG, Jurczak W, Jacobs R, et al. Umbralisib Plus Ublituximab (U2) Is Superior to Obinutuzumab Plus Chlorambucil (O+Chl) in Patients with Treatment Naïve (TN) and Relapsed/Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results from the Phase 3 Unity-CLL Study. Blood, 2020, 136(suppl): abstr 543.

[8]Bachy E, Camus V, Thieblemont C, et al. Final Analysis of the Ro-CHOP Phase III Study (Conducted by LYSA): Romidepsin Plus CHOP in Patients with Peripheral T-Cell Lymphoma. Blood, 2020, 136(suppl): abstr 39.

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