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肺癌靶向药,三代谁更强

2021-01-13  云中公子
 肺癌靶向药,三代谁更强
      针对EGFR突变,第三代是首选;针对ALK阳性,第一代居首位
      重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师 王东林□  副主任医师  王璐璐
肺癌是最常见的恶性肿瘤,发病率和死亡率均排在第一位。肺癌可分为小细胞和非小细胞两种。对于非小细胞肺癌,传统的治疗方法是细胞毒药物治疗(即化疗)。2003年,针对非小细胞肺癌的第一个分子靶向药物吉非替尼上市,开启了肺癌靶向治疗的新时代。不久前,权威期刊《新英格兰医学杂志》发表了第三代ALK抑制剂劳拉替尼治疗非小细胞肺癌的临床研究,3期试验的结果显示,劳拉替尼优于一线标准治疗,可将肺癌进展或死亡风险大幅降低。
所谓靶向药物,是指作用于癌细胞特定基因靶点的药物。相对于化疗药,靶向药作用更精准,副作用相对较小、疗效更好。目前发现的肺癌基因靶点已经很多,但以EGFR基因突变和ALK基因融合最为常见(患者阳性比率分别约为40%和5%),针对这2种基因研发的靶向药物也最多,目前临床已发展到第三代。
针对EGFR突变——第一代:吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼;第二代:阿法替尼、达克替尼;第三代:奥希替尼、阿美替尼。
针对ALK阳性——第一代:克唑替尼;第二代:色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼;第三代:劳拉替尼。
上述药物都显示了对EGFR或ALK阳性患者良好的疗效,但各自又有不同特点。临床上常有患者会问,第三代靶向药物是否疗效更好,治疗时应不应该首选第三代?
针对EGFR突变,吉非替尼是最先应用的第一代靶向药物,随后是厄洛替尼和埃克替尼。三个药物总体疗效相当,但毒副作用有差异,其中埃克替尼毒副作用最小。三者服用一定时间后均会出现耐药,出现耐药的平均时间约为10个月。
为解决患者出现的T790M耐药突变问题,第二代靶向药物阿法替尼和达克替尼应运而生。不过,阿法替尼的疗效并不突出,且毒副作用较大,部分病人难以接受,目前仅用于一些少见突变患者;达克替尼则后来居上,显示出了较好的疗效,毒副作用虽大但可接受。
第三代EGFR靶向药物以奥希替尼为代表,也是为克服T790M耐药突变而研发的药物,目前是T790M突变晚期非小细胞肺癌的首选药物。临床研究证实,奥希替尼无论是在一线应用(即患者首次使用),还是在出现T790M突变的耐药患者上,疗效均有一定优势,而且更容易进入脑组织,对脑转移患者具有较好的疗效,其毒副作用也可以接受。此外还发现,奥希替尼较第一代药物疗效更好,且出现耐药的时间更长,因此权威指南推荐该药可用于一线治疗。尽管如此,临床应用时还有很多因素需要考虑。比如,首选第一代靶向药物耐药后,还可以选择第二代或第三代,但反过来却不行。此外,患者经济状况、医保政策等也需要考量。
第一代ALK靶向药物为克唑替尼,于2013年在我国上市,临床显示出了很好的疗效,成为ALK阳性患者的首选治疗药物。随后第二代药物色瑞替尼上市,但疗效不突出且毒副作用较大。第二代药物阿来替尼和布加替尼(尚未在我国上市)显示出较好的疗效,但毒副作用较克唑替尼稍大。第三代药物劳拉替尼于2018年在日本和美国上市,尚未在我国上市。
劳拉替尼是为克服第一代耐药而研发的第三代ALK抑制剂。临床研究表明,克唑替尼耐药后,使用劳拉替尼仍有很高的有效率。目前ALK阳性患者一线标准用药仍然是克唑替尼,耐药后再选择二三代药物。根据最新研究显示,劳拉替尼用于一线治疗,较克唑替尼优势非常明显,劳拉替尼组的无进展存活率为78%,克唑替尼组仅为39%;劳拉替尼将疾病进展或死亡风险显著降低72%,71%患者的可测量脑转病灶完全消失。由此可见,随着更多新药的出现,以及对现有靶向药物的合理使用和优选,晚期肺癌成为“慢性病”将不再是梦想。▲

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