自身抗体阳性，血糖正常的患者该如何诊断？你还需要知道这些...

糖尿病（Diabetes Mellitus）是一种以空腹和餐后高血糖为特征的代谢障碍。根据 2019 年世界卫生组织（WHO）分类系统，糖尿病分为：1 型糖尿病（T1DM），2 型糖尿病，混合型糖尿病「包括缓慢进展成人免疫介导糖尿病『LADA』和酮症倾向 2 型糖尿病」，其他特殊类型，未分类糖尿病，妊娠期间首次发现高血糖等类型。

其中，T1DM 和 LADA 的发病机制，目前广泛认为是免疫介导的胰岛 β 细胞功能障碍。现有的不少研究显示，胰岛自身抗体与 1 型糖尿病的发生密切相关。

依据抗体，T1DM 诊断窗口前移

2020 年，由美国糖尿病协会（ADA）、美国青少年糖尿病研究基金会（JDRF）、美国内分泌学会（Endocrine Society）联合声明，基于胰岛自身抗体的检测，T1DM 诊断窗口前移：抗体阳性，血糖正常即可诊断为 1 型糖尿病的不同阶段。

阶段 1：仅有胰岛 β 细胞自身免疫（≥ 2 个胰岛自身抗体阳性）；

阶段 2：无症状血糖异常（空腹血糖受损/糖耐量减低）；

阶段 3：有症状的显性糖尿病。

引自 Diabetes Care Supplement 1, January 2020

目前报道有下列 4 种主要的自身抗体可作为 T1DM 的诊断标志物：

（1）胰岛素抗体「insulin Ab , IAA」；

（2）谷氨酸脱羧酶 65 抗体「GAD65 Ab」；

（3）蛋白酪氨酸磷酸酶抗体「IA-2 Ab」；

（4）锌转运蛋白 8 抗体「ZnT8 Ab」。

T1DM 最常见的胰岛自身抗体？

1 型糖尿病多发于儿童与青少年期，但也可见于其他年龄段。一项针对 T1DM 儿童的研究发现 94.5% 的患者胰岛自身抗体检测呈阳性，包括 GAD Ab，IAA，IA-2 Ab 和 ZnT8 Ab。

其中，GAD Ab 是最常见和最持久的抗体，而它在患有 T1DM 和 LADA 的大龄儿童和青少年中更为常见，提示自身免疫过程更持久但强度较低 [2]。

有研究报道，IAA 在幼儿患者中很常见，这可能与短时间内 β 细胞的完全破坏和胰岛素的完全缺乏导致 T1DM 急性起病相关 [3]，而 ZnT8 Ab 在近期急性起病的儿童T1DM 患者「≤ 10 岁」中更为常见，但其阳性率会随着 T1DM 病程延长而降低 [4]。

T1DM 患者中，哪种自身抗体先出现？

对于绝大多数 T1DM 患者，首先出现的抗体为 IAA、GAD Ab，偶尔为 IA-2 Ab 和 ZnT8 Ab。首先出现 IAA 还是 GAD Ab 则根据 HLA 基因型而异。

HLA 基因位于第 6 号染色体短臂 6P21.3 区，是已知人类基因组中基因最丰富的一个区域，与 T1DM 相关的第一个基因位点是 HLA 基因，其中 DR3/4 基因型与自身免疫关联性最强。

研究发现 HLA-DR4-DQ8 表型患者中首先出现 IAA，HLA-DR3-DQ2 表型患者中首先出现 GAD Ab[5]（来自于第十七届国际糖尿病免疫学大会 「IDS 2020」 Ake Lernmark 学者的分享）。

单种抗体阳性 VS 多种抗体阳性

T1DM 中 34.3% 的人有两种抗体，而阳性抗体的数量与糖尿病病程有关 [1-4 ]。来自 DAISY、DIPP、BABYDIET 三个研究中心，共 13377 例儿童患者的数据，探究了胰岛自身抗体「IAA、 GAD Ab、 IA-2 Ab」血清阳性后发展为糖尿病的进展率。

通过多年随访，血清中存在多种抗体的儿童发展为 TIDM 概率为 69.7%，血清中存在单抗体的儿童发展为 TIDM 概率为 14.5%，血清中无抗体的儿童发展为 TIDM 概率仅为 0.4%[6]（来自于第十七届国际糖尿病免疫学大会 「IDS 2020」 Andrea Steck 学者的分享）。

最新 IASP（Islet Autoantibody Standard Program）评估组推荐使用联合检测方法对 1 型糖尿病进行风险筛查，尤其用于检测 GADA/ZnT8A/IA-2A 三联检测法（来自于 2020.10.18 Antibody Workshop IASP）。

其他的研究则表明，在具有两种自身抗体阳性的受试者中，存在 IA-2 Ab 的受试者患 1 型糖尿病的风险高于存在 GAD Ab 的受试者[1]。

多种自身抗体（mAbs）的高水平「尤其是在较早的年龄」与 β 细胞量减少和发展为显性 T1DM 有关，因此检测多种自身抗体对 T1DM 的早期预测和干预是很有帮助的，尤其在预防和治疗 T1DM 的高危人群之中[1-2,4]。

除了 T1DM，自身抗体与 LADA 也有故事

在成人发病的自身免疫性糖尿病（LADA）中，IAA 水平是波动的，发病初期出现短暂的自身抗体阳性 [2]，并在病程的最初几年达到顶峰，然后下降，即使在多种自身抗体阳性的儿童中，IAA 滴度下降也与 T1DM 的延迟进展有关 [3] 。

多种抗体阳性很少可以逆转（仅占 4.1%），但这表明免疫缓解与进展为 T1DM 的风险降低有关，阳性抗体逆转与年龄较大，自身抗体滴度较低和阳性自身抗体较少相关 [8]。

LADA 占成人糖尿病患者的 2 ~ 12%，研究认为，在成人糖尿病中应首先筛查 GAD Ab，其次筛查 IA-2Ab，如发现 GADAb 或 IA-2Ab 阳性，应再行检测 C 肽水平。

C 肽水平 ≤ 0.7 nmol/L 可认定为 LADA。

在C 肽 ＜ 0.3 nmol/L 的患者群中建议采取胰岛素治疗，C 肽处于 0.3 ~ 0.7 nmol/L 水平的患者可采取胰岛素结合其他方法治疗 [9]，同时检测 C 肽水平变化（来自于第十七届国际糖尿病免疫学大会 「IDS 2020」 Paolo Pozzilli 学者的分享）。

小结

胰岛自身抗体除了用于 T1DM 的诊断，还可用于预测 T1DM 的临床表现。GAD Ab 与较低的糖化血红蛋白（HbA1c）有关；IA-2 Ab 与较低的严重低血糖发作以及远端和自主神经病变有关，而 ZnT8 Ab 阳性则与较高的总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇相关。

但应注意，自身抗体阳性和 C 肽之间没有关联 [4]。最新研究表明检测 ZnT8 抗体可以增加 1 型糖尿病检出率，使阳性检出率从 80.9% 提升到 85.1%[7]。

在 T1DM 和 LADA 的预防、诊断、预后判断等方面，胰岛自身抗体均是非常关键的临床判断指标。因此，临床医生在做出 T1DM 或 LADA 诊断结论时，应着重考虑胰岛自身抗体的检测结果。

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排版 | 琦敏

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参考文献： 

[1]Jacobsen LM, Bocchino L, Evans-Molina C, DiMeglio L, Goland R, Wilson DM, et al. The risk of progression to type 1 diabetes is highly variable in individuals with multiple autoantibodies following screening. Diabetologia 2020;33:255-93.  

[2]Sørgjerd EP. Type 1 diabetes-related autoantibodies in different forms of diabetes. Curr Diabetes Rev 2019;12:199-204.

[3]Endesfelder D, Hagen M, Winkler C, Haupt F, Zillmer S, Knopff A, et al. A novel approach for the analysis of longitudinal profiles reveals delayed progression to type 1 diabetes in a subgroup of multiple-islet-autoantibody-positive children. Diabetologia 2013;29:2142-50.

[4] Miller RG, Yu L, Becker DJ, Orchard TJ, Costacou T. Older age of childhood type 1 diabetes onset is associated with islet autoantibody positivity >30 years later: the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabet Med. 2020 Aug;37(8):1386-1394. doi: 10.1111/dme.14261. Epub 2020 Feb 11. PMID: 32011014; PMCID: PMC7369217.

[5]Jeffrey P , Krischer, Xiang, et al. Predicting Islet Cell Autoimmunity and Type 1 Diabetes: An 8-Year TEDDY Study Progress Report.[J]. Diabetes care, 2019.  

[6]Ziegler A G , Rewers M , Simell O , et al. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children.[J]. Jama, 2013, 309(23):2473-2479.

[7]Dunseath G, Ananieva-Jordanova R, Coles R, et al. Bridging-type enzyme-linked immunoassay for zinc transporter 8 autoantibody measurements in adult patients with diabetes mellitus[J]. Clinica Chimica Acta, 2015, 447: 90-95

[8]So M, O'Rourke C, Bahnson HT, Greenbaum CJ, Speake C. Autoantibody reversion: Changing risk categories in multiple-autoantibody-positive individuals. Diabetes Care 2020;43:913-4.

[9]Buzzetti R, Tuomi T, Mauricio D, Pietropaolo M, Zhou Z, Pozzilli P, Leslie RD. Management of Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Consensus Statement From an International Expert Panel. Diabetes. 2020 Oct;69(10):2037-2047. doi: 10.2337/dbi20-0017. Epub 2020 Aug 26. PMID: 32847960. 

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