为了方便大家理解，这样几个名词的解释，大家在阅读过程中不明白可以返回来看。
IC50：是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。在凋亡方面，可以理解为一定浓度的某种药物诱导肿瘤细胞凋亡50%，该浓度称为50%抑制浓度，即凋亡细胞与全部细胞数之比等于50%时所对应的浓度，IC50值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力，即诱导能力越强，该数值越低，当然也可以反向说明某种细胞对药物的耐受程度。最小有效剂量：指药物作用于机体,使机体出现有效作用或出现药理效应的剂量，或称阈值量。最大耐受剂量：指在药物急性毒性实验中，药物不引起受试对象出现死亡的最高剂量。若高于该剂量即可能出现死亡。EGFR敏感型突变：EGFR 19外显子缺失突变（19 Del）或EGFR 21外显子858密码子错义突变（L858R），当然二者同时出现也算作敏感型，只是很罕见。EGFR少见敏感型突变：EGFR 18外显子G719A、EGFR 20外显子S768I、EGFR 21外显子L861Q三种突变。EGFR 20插入突变：EGFR的20外显子出现碱基序列重复或者加入原本不在此段序列的碱基，也就是排队的时候有人来插队，在基因检测报告里能看到ins或者dup。“缓慢耐药”：肿瘤增大幅度没有达到进展（PD）的评估标准，仍然被视作稳定（SD），或者肿瘤没有增大，而特异性肿瘤标记物进行性上升（连续且幅度较大）。关于基因，这里分两种，一种是耐药之前的基因状况，也就是指导靶向治疗时的基因检测结果，另一种是耐药时的情况，也就是打算换药时的实际状况，或者此时已经做了检测，不过，如果已经做了检测，还会有人随意给靶向药加量吗？或许阅读本文之前还有。
无论是基因角度、药物角度还是耐药情景，其实都离不开一种原理，就是靶向治疗的量效关系。这个量效关系用药物的IC50表示，当用药后的血药浓度明显高于IC50的时候，治疗效果往往就很好；而常规用药的血药浓度在IC50附近，这时如果没有达到最大耐受剂量，那么加量就可能可行；最后就是最大耐受剂量的服用药物，血药浓度仍远低于IC50，这时候加量只是在给副作用增加筹码，却没有多大的机会提升治疗的有效性。
接下来，我们就从基因角度、药物角度、耐药情景分别来看各种状况下的药物加量是否合理。
EGFR敏感型突变，
吉非替尼（易瑞沙）或埃克替尼（凯美纳）治疗继发耐药
这里需要说明一下，吉非替尼（易瑞沙）250mg/1次/天是最小有效剂量，埃克替尼（凯美纳）125mg/3次/天，略高于最小有效剂量，二者的常规使用量都是最大耐受剂量的1/3，因此，当出现继发耐药的时候，加量是相对安全的，但是未必合理，只有两种情况下可以考虑：
（1）EGFR敏感型突变，尤其是L858R突变的继发“缓慢耐药”，易瑞沙、凯美纳都可以考虑加量，不过对比加单药化疗、加贝伐珠单抗、维持不变，哪一个更好仍然值得详细考虑和探究，至少现在大多数人接受的是稍作改变，包括加药量或联合治疗，并且不重新检测和更换治疗药物。
（2）L858R突变的埃克替尼（凯美纳）治疗明确进展耐药，如果肿瘤没有爆发进展到威胁中枢神经或者引发骨折风险，加量值得考虑，这个想法源于2020年ASCO会议公布的埃克替尼（凯美纳）双倍剂量，即250mg/3次/天在L858R突变中的PFS明显优于常规剂量，只不过如果有机会重新基因检测，还是尽可能选择相信高科技的方法做出个体化的选择。
EGFR敏感型突变，
厄洛替尼（特罗凯）治疗继发耐药
这种情况下，如果没有医生安排尝试，绝对不要自行厄洛替尼（特罗凯）加量，因为厄洛替尼（特罗凯）150mg/1次/天的剂量已经是最大耐受剂量了，加量就有因严重毒副作用致死的风险。
EGFR敏感型突变，
阿法替尼（吉泰瑞）或达可替尼（多泽润）治疗继发耐药
两个药物其实都有多个剂量选择，2020年的一项研究结果提示，如果是小剂量二代药使用过程中出现耐药，加量至最大耐受剂量是可选择的有效方法之一，当然，原则还是没有爆发进展到威胁中枢神经或者引发骨折风险。
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EGFR敏感型突变（或加T790M突变），
奥希替尼（泰瑞沙）治疗继发耐药
不同于一代靶向药，奥希替尼（泰瑞沙）既非最小有效剂量，也非最大耐受剂量，不过相对来说，已经接近最大耐受剂量；也不同于二代靶向药，奥希替尼（泰瑞沙）没有多个剂量阶梯，只有80mg/1次/天的一个常规用药档位，那么奥希替尼（泰瑞沙）继发耐药之后应该加量吗？只有很少情况适合，这个情况就是脑膜转移，并且最好是有脑脊液基因检测证实有EGFR敏感型突变，此时的奥希替尼加量较为合理，不过，厄洛替尼（特罗凯）联合贝伐珠单抗也是一个优势选择，如果脑脊液查到T790M突变，奥希替尼加量就是最佳选择。
至于其他的耐药类型呢？我们要明白一个状况，奥希替尼（泰瑞沙）的靶点是什么，EGFR敏感型突变（19Del、L858R）、EGFR少见敏感型突变（719、768、861）、EGFR一代药耐药后最常见的继发突变——T790M，还有一些极其罕见的突变还不如二代药控制率高，除此之外现阶段认为没有了，那么奥希替尼（泰瑞沙）耐药之后会出现什么呢？一张反复使用的老图再来看看吧。
这里有多少EGFR相关的突变出现呢？所以奥希替尼（泰瑞沙）加量的盲试选择并不明智，包括脑实质（大脑、小脑、脑干）转移新增/进展，有效率低，副作用大。
还有一个情况就是，部分患者这时候选择盲试奥希替尼（泰瑞沙）联合一代药，这个选择其实也不合理，只有当出现EGFR T790M+ C797S反式突变的情况下，“一三联合”才是最佳方案，而这个发生率又多少呢？看看上图吧，注意这里面是顺式和反式都加在一起了。
当然，查到C797S，不论顺式还是反式，你还有另一个选择，报名Amivantamab（JNJ6372）的临床试验。奥希替尼（泰瑞沙）耐药后高频出现的MET扩增也可以报名。
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EGFR 20 插入突变（ins），
奥希替尼（泰瑞沙）治疗继发耐药
这个情况应该是正在研究中的内容，2020年ASCO公布了EGFR 20 插入选择奥希替尼（泰瑞沙）160mg/1次/天的治疗效果尚可，但是没有公布具体参与者的基因细节状况，也就是没有区分前端插入与后端插入的区别，因此我们只能从已有数据里寻找答案。
EGFR 20 插入，当奥希替尼（泰瑞沙）80mg/1次/天有效后继发耐药或者原发耐药的时候，在副作用可以耐受的前提下，或许仍旧可以直接加量尝试一下。
与此同时，如果药物明确耐药，也可以报名Amivantamab（JNJ6372）的临床试验。
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以上就是从药物机理角度为大家分析的靶向药耐药之后的加量场景，大家遇上最多、误用最多的奥希替尼（泰瑞沙）加量，只有在脑膜转移（最好有脑脊液基因检测结果）和EGFR 20插入突变两种情景之下，是合理的选择，其他情况下，或许你加量成功了，但是低概率的事件就像中彩票，不值得效仿，更不能推广。
如果这几种场景没有覆盖你遇到的状况，欢迎留言或者进群交流。
下一期肺腾讲堂将继续讲解靶向治疗的误用。
，助你更好理解文章内容
