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靶向药耐药之后可以加量使用吗?靶向治疗误用(一)

2021-01-17  肺腾助手_

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EGFR相关的靶向药已经广泛应用,但是当药物继发耐药的时候,很多人还是手忙脚乱,其中有一种选择是药物加量,但是,这时候加量合理吗?要想回答这个问题,我们需要从三个维度反问,什么基因?什么药?怎么耐药了?


为了方便大家理解,这样几个名词的解释,大家在阅读过程中不明白可以返回来看。

IC50是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。在凋亡方面,可以理解为一定浓度的某种药物诱导肿瘤细胞凋亡50%,该浓度称为50%抑制浓度,即凋亡细胞与全部细胞数之比等于50%时所对应的浓度,IC50值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力,即诱导能力越强,该数值越低,当然也可以反向说明某种细胞对药物的耐受程度。
最小有效剂量:指药物作用于机体,使机体出现有效作用或出现药理效应的剂量,或称阈值量。
最大耐受剂量:指在药物急性毒性实验中,药物不引起受试对象出现死亡的最高剂量。若高于该剂量即可能出现死亡。
EGFR敏感型突变:EGFR 19外显子缺失突变(19 Del)或EGFR 21外显子858密码子错义突变(L858R),当然二者同时出现也算作敏感型,只是很罕见。
EGFR少见敏感型突变:EGFR 18外显子G719A、EGFR 20外显子S768I、EGFR 21外显子L861Q三种突变。
EGFR 20插入突变:EGFR的20外显子出现碱基序列重复或者加入原本不在此段序列的碱基,也就是排队的时候有人来插队,在基因检测报告里能看到ins或者dup。
“缓慢耐药”:肿瘤增大幅度没有达到进展(PD)的评估标准,仍然被视作稳定(SD),或者肿瘤没有增大,而特异性肿瘤标记物进行性上升(连续且幅度较大)。

关于基因,这里分两种,一种是耐药之前的基因状况,也就是指导靶向治疗时的基因检测结果,另一种是耐药时的情况,也就是打算换药时的实际状况,或者此时已经做了检测,不过,如果已经做了检测,还会有人随意给靶向药加量吗?或许阅读本文之前还有。

无论是基因角度、药物角度还是耐药情景,其实都离不开一种原理,就是靶向治疗的量效关系。这个量效关系用药物的IC50表示,当用药后的血药浓度明显高于IC50的时候,治疗效果往往就很好;而常规用药的血药浓度在IC50附近,这时如果没有达到最大耐受剂量,那么加量就可能可行;最后就是最大耐受剂量的服用药物,血药浓度仍远低于IC50,这时候加量只是在给副作用增加筹码,却没有多大的机会提升治疗的有效性。


接下来,我们就从基因角度、药物角度、耐药情景分别来看各种状况下的药物加量是否合理。


01

EGFR敏感型突变,

吉非替尼(易瑞沙)或埃克替尼(凯美纳)治疗继发耐药


这里需要说明一下,吉非替尼(易瑞沙)250mg/1次/天是最小有效剂量,埃克替尼(凯美纳)125mg/3次/天,略高于最小有效剂量,二者的常规使用量都是最大耐受剂量的1/3,因此,当出现继发耐药的时候,加量是相对安全的,但是未必合理,只有两种情况下可以考虑:


(1)EGFR敏感型突变,尤其是L858R突变的继发“缓慢耐药”易瑞沙、凯美纳都可以考虑加量,不过对比加单药化疗、加贝伐珠单抗、维持不变,哪一个更好仍然值得详细考虑和探究,至少现在大多数人接受的是稍作改变,包括加药量或联合治疗,并且不重新检测和更换治疗药物。


(2)L858R突变的埃克替尼(凯美纳)治疗明确进展耐药,如果肿瘤没有爆发进展到威胁中枢神经或者引发骨折风险,加量值得考虑,这个想法源于2020年ASCO会议公布的埃克替尼(凯美纳)双倍剂量,即250mg/3次/天在L858R突变中的PFS明显优于常规剂量,只不过如果有机会重新基因检测,还是尽可能选择相信高科技的方法做出个体化的选择。


02

EGFR敏感型突变,

厄洛替尼(特罗凯)治疗继发耐药


这种情况下,如果没有医生安排尝试,绝对不要自行厄洛替尼(特罗凯)加量,因为厄洛替尼(特罗凯)150mg/1次/天的剂量已经是最大耐受剂量了,加量就有因严重毒副作用致死的风险。


03

EGFR敏感型突变,

阿法替尼(吉泰瑞)或达可替尼(多泽润)治疗继发耐药


两个药物其实都有多个剂量选择,2020年的一项研究结果提示,如果是小剂量二代药使用过程中出现耐药加量至最大耐受剂量是可选择的有效方法之一,当然,原则还是没有爆发进展到威胁中枢神经或者引发骨折风险。


相关阅读→还有这样的好事!这三个药减量减毒不减效!


04

EGFR敏感型突变(或加T790M突变),

奥希替尼(泰瑞沙)治疗继发耐药


不同于一代靶向药,奥希替尼(泰瑞沙)既非最小有效剂量,也非最大耐受剂量,不过相对来说,已经接近最大耐受剂量;也不同于二代靶向药,奥希替尼(泰瑞沙)没有多个剂量阶梯,只有80mg/1次/天的一个常规用药档位,那么奥希替尼(泰瑞沙)继发耐药之后应该加量吗?只有很少情况适合,这个情况就是脑膜转移,并且最好是有脑脊液基因检测证实有EGFR敏感型突变此时的奥希替尼加量较为合理,不过,厄洛替尼(特罗凯)联合贝伐珠单抗也是一个优势选择,如果脑脊液查到T790M突变,奥希替尼加量就是最佳选择


至于其他的耐药类型呢?我们要明白一个状况,奥希替尼(泰瑞沙)的靶点是什么,EGFR敏感型突变(19Del、L858R)、EGFR少见敏感型突变(719、768、861)、EGFR一代药耐药后最常见的继发突变——T790M,还有一些极其罕见的突变还不如二代药控制率高,除此之外现阶段认为没有了,那么奥希替尼(泰瑞沙)耐药之后会出现什么呢?一张反复使用的老图再来看看吧。



这里有多少EGFR相关的突变出现呢?所以奥希替尼(泰瑞沙)加量的盲试选择并不明智,包括脑实质(大脑、小脑、脑干)转移新增/进展,有效率低,副作用大


还有一个情况就是,部分患者这时候选择盲试奥希替尼(泰瑞沙)联合一代药,这个选择其实也不合理,只有当出现EGFR T790M+ C797S反式突变的情况下,“一三联合”才是最佳方案,而这个发生率又多少呢?看看上图吧,注意这里面是顺式和反式都加在一起了。


当然,查到C797S,不论顺式还是反式,你还有另一个选择,报名Amivantamab(JNJ6372)的临床试验。奥希替尼(泰瑞沙)耐药后高频出现的MET扩增也可以报名。

报名临床请扫描下方二维码



05

EGFR 20 插入突变(ins),

奥希替尼(泰瑞沙)治疗继发耐药


这个情况应该是正在研究中的内容,2020年ASCO公布了EGFR 20 插入选择奥希替尼(泰瑞沙)160mg/1次/天的治疗效果尚可,但是没有公布具体参与者的基因细节状况,也就是没有区分前端插入与后端插入的区别,因此我们只能从已有数据里寻找答案。


EGFR 20 插入,当奥希替尼(泰瑞沙)80mg/1次/天有效后继发耐药或者原发耐药的时候,在副作用可以耐受的前提下,或许仍旧可以直接加量尝试一下


与此同时,如果药物明确耐药,也可以报名Amivantamab(JNJ6372)的临床试验。

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以上就是从药物机理角度为大家分析的靶向药耐药之后的加量场景,大家遇上最多、误用最多的奥希替尼(泰瑞沙)加量,只有在脑膜转移(最好有脑脊液基因检测结果)和EGFR 20插入突变两种情景之下,是合理的选择,其他情况下,或许你加量成功了,但是低概率的事件就像中彩票,不值得效仿,更不能推广


如果这几种场景没有覆盖你遇到的状况,欢迎留言或者进群交流。


下一期肺腾讲堂将继续讲解靶向治疗的误用。

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