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本文“转自：良医汇-肿瘤医生APP” 中国是肝癌大国，且疾病分期晚，系统性治疗在肝癌治疗中占据重要地位。但自2008年索拉非尼获肝癌一线治疗适应证以来，肝癌系统治疗几乎停滞不前。IMbrave150研究阿替利珠单抗（T）联合贝伐珠单抗（A）与索拉非尼头对头对比一线治疗晚期肝癌的成功，终为肝癌患者奉上了突破性的治疗方案，为肝癌治疗带来了极大的变革。继T+A获美国食品药品监督管理局（FDA）批准肝癌一线治疗适应证后，该方案也在中国获批，并于2021年1月9日，在上海成功举办上市会。 【肿瘤资讯】特别邀请复旦大学附属肿瘤医院的孟志强教授，就T+A方案为肝癌治疗带来的变革和未来潜力进行深度访谈。 降低肝癌发病率和死亡率，一级预防和早筛是关键 孟志强教授：肝癌分为肝细胞癌和胆管细胞癌两种，以肝细胞癌为主要类型。中国是肝癌大国，发病率和死亡率均占世界的一半以上，且中国的肝细胞癌绝大部分与肝炎病毒特别是乙肝病毒感染相关。随着20世纪90年代以来新生儿乙肝疫苗接种的普及，肝细胞癌发病率将在未来20年左右逐步下降。 中国肝癌发现时分期晚，死亡率高，主要原因在于早筛早诊工作尚不够系统。世界范围内，日本的肝癌筛查体系最为完善，具体是将人群进行风险评级，对高风险人群进行肝癌早筛，每3个月做甲胎蛋白和B超检查，因此日本的肝癌早诊率非常高，而晚期占比很少，这也造成了中日两国治疗模式和治疗效果的巨大差别：中国肝癌病灶大，分期晚，以手术为主；日本因早期肝癌多，病灶小，则以消融为主，治疗效果也更好。未来，中国肝癌死亡率的下降将主要寄望于筛查体系的完善和推广，当然，这仍将是一个漫长的过程。 T+A获批肝癌一线适应证，疗效堪称突破性 孟志强教授：中国超过一半的肝癌患者为晚期，以系统治疗为主，但近20年来，肝癌系统治疗并无突破性进展，疗效非常有限。作为肝癌靶向治疗里程碑的索拉非尼，有效率不到5%，中位总生存期（OS）仅较安慰剂延长2~3个月。免疫治疗尤其是免疫联合抗血管生成靶向治疗的研究和应用，为晚期肝癌治疗带来了革命性的进展。IMbrave150研究中，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合抗血管生成的贝伐珠单抗，较索拉非尼单药，降低疾病进展或死亡风险41%，中位无进展生存期（PFS）延长2.5个月（6.8个月 4.3个月，HR=0.59）；死亡风险也显著降低42%（HR=0.58），中位OS目前尚未达到，值得期待。 免疫联合抗血管生成治疗的研究发展迅猛，应用日趋普及，当然不同药物的组合也是多种多样，哪个为最优目前还不得而知。但阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的T+A方案稳扎稳打，以其突破性的疗效率先获得了肝癌一线治疗的适应证。该方案的上市，使晚期肝癌治疗疗效获得了极大的提高，晚期患者长期生存的比例也会获得质的提升。因此，IMbrave150堪称里程碑式的研究。 T+A耐受性好，为长期用药带来可能 孟志强教授：新药新方案的进展，使肝癌患者生存期大大延长，由此带来的对长期用药安全性的要求也就越来越高。既往，索拉非尼在很多患者中的用药依从性不好，主要就是因为不良反应不能耐受。一个方案本身的疗效再好，如果安全性不能耐受，无法长期使用，疗效也就大打折扣。T+A虽然为双药联合，但阿替利珠单抗为抗PD-L1单抗，贝伐珠单抗为大分子的抗VEGF单抗，与PD-1单抗联合小分子TKI的作用机制并不完全相同，毒性谱也有差异。对于治疗方案安全性的评估，不能只看毒性反应的发生率，更重要的是看毒性反应的严重程度和具体的毒性谱，因为有些安全性事件是容易解决的，只要能够解决就不构成危害。索拉非尼的最常见不良反应是手足皮肤反应和腹泻，临床上难以解决。而T+A方案最常见的不良反应是高血压，通过降压药物就能将血压控制在理想范围。IMbrave150中，T+A方案的不良反应发生率与索拉非尼相近，但对患者的危害更小，临床更易管理，这就为长期用药带来可能。 T+A联合局部治疗，协同增效前景可期 孟志强教授：肝癌治疗不断发展，治疗手段日益丰富，手术、介入、消融、放疗、药物治疗研究层出不穷。T+A类的系统性联合治疗使患者生存有了显著的提升，但30%左右的有效率仍显不足，与其他治疗如局部治疗联合的需求凸显。 在肝癌治疗中，局部治疗始终占据非常重要的位置。因为肝癌患者大多是因肝内的病灶进展而非转移危及生命，所以能够把肝内的病灶控制好，就能使患者生存得到延长。诸如介入治疗等局部治疗手段对肝内病灶的控制，即使对晚期转移患者也有生存获益。因此，局部治疗与全身治疗的联合，一定会对疗效提高带来助益。 当前，已有很多研究发现局部治疗与免疫治疗联合有协同作用。我们中心的一项小样本研究显示，局部治疗联合免疫治疗的有效率高达80%，疗效之好超出预期，我们入组的都是晚期患者，很多伴有血管癌栓、肝外转移等。局部治疗与免疫治疗联合不仅控制了原发病灶，对转移病灶的控制也非常好，当然我们的研究样本量还比较小，目前只入组了十几例。很多动物实验都提示，与局部治疗方案的联合使一些原来对免疫治疗不敏感的肿瘤变得敏感，联合作用的机制值得进一步探索。 T+A高效安全，前推至更早期肝癌潜力巨大 孟志强教授：早中期肝癌的治疗目标以预防术后或消融后复发为主。早期肝癌可以手术或消融，术后复发的预防目前并没有太好的方案，目前更倾向于针对术后有高复发风险的患者，传统的预防复发的手段主要是介入治疗。T+A这类更加高效和安全的方案，应该会更有利于复发率的降低。 基于T+A方案的有效率，其用于中期肝癌的转化治疗也大有前途，可使初始手术有困难的肝癌转化为可切除。复旦大学附属中山医院的孙惠川教授做过这方面的研究，免疫联合靶向治疗确实使一部分患者由不可切除转化为可切除，术后有一些病理标本甚至达到病理完全缓解，这是过去的药物治疗所无法实现的。 IMbrave150研究中，中国亚组的基线特征较全球人群的预后不良因素更多，但OS数据却更好，这可能与中国肝癌更多是乙肝病毒感染有关，这种肝癌所产生的肿瘤微环境更适合做免疫治疗。过去，靶向治疗在西方人群的疗效更好，如今，免疫治疗是在我们中国人群的疗效更好， T+A方案或对中国患者更有利。 来源：肿瘤资讯 |
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