名医助阵，乐启新章 | 仑伐替尼获批分化型甲状腺癌适应证，满足中国临床诊疗需求

zjshzq 2021-01-19

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*仅供医学专业人士阅读参考

国内分化型甲状腺癌治疗迎来新药获批，四位专家剖析仑伐替尼治疗优势。

2021年1月9日，乐卫玛（甲磺酸仑伐替尼）放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）适应证全国上市会圆满落下帷幕，这意味着国内RAIR-DTC患者迎来一款更优的新型靶向治疗药物。上市会期间，医学界肿瘤频道有幸邀请到现场四位参会专家——复旦大学附属肿瘤医院嵇庆海教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院高再荣教授、天津医科大学总医院谭建教授和江苏省肿瘤医院张园教授，针对RAIR-DTC诊疗现状和仑伐替尼适应证获批对临床的指导意义进行分享，共同展望甲状腺癌治疗新格局。

甲状腺癌国内发病率高居不下，

RAIR-DTC是临床诊疗难点

甲状腺癌分为乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌和未分化癌，其中发病率最高的包括乳头状癌和滤泡状癌，大约占了95%以上。基于此特点，绝大多数甲状腺癌患者可以使用碘-131进行治疗，这类人群称为分化型甲状腺癌（DTC）。甲状腺癌的综合治疗方式主要包括手术、术后碘-131治疗和促甲状腺激素（TSH）抑制治疗。值得高兴的是，大部分患者在经过这些方案治疗后可以获得可观的生存率。然而，约2/3的远处转移DTC患者在治疗过程中或初始即失去分化表型，丧失摄碘能力，成为RAIR-DTC，其10年存活率仅为10%，部分快速进展型患者生存期仅为3-5年。

RAIR-DTC生存预后欠佳

嵇庆海教授视频

对于甲状腺癌诊疗现状，嵇庆海教授谈到：“DTC的诊疗以外科手术为主，术后加用放射性碘。大部分患者可以从这两种治疗方案中获益，有少数人群经治后还会出现疾病进展，且10年生存率并不理想。10年前，在靶向药物还未应用到临床之前，这些患者缺乏有效的治疗方案。自靶向药物上市后，整个肿瘤界迎来了新武器。”

张园教授谈到，“DTC患者经规范化一线标准治疗后多数预后良好，然而，经历标准治疗后，依然有超过60%的DTC患者会逐渐失去摄碘功能，呈现碘难治状态，最终发展成为RAIR-DTC。RAIR-DTC患者生存期较摄碘良好的DTC患者显著缩短，成为临床关注的重点和焦点。”

抗血管生成药物带来新治疗策略

高再荣教授视频

高再荣教授指出，RAIR-DTC是临床诊疗的难点，而抗血管生成治疗是一种治疗策略。“甲状腺癌作为最常见的内分泌恶性肿瘤，在所有实体瘤中发病率排在第7位，其发病率目前居我国女性恶性肿瘤第4位。根据2019年国家癌症中心公布的最新数据，每年平均约有20万新发病例,这对全国人民的健康造成了一定的威胁。对于晚期甲状腺癌尤其是RAIR-DTC，现有治疗手段及药物选择有限，值得我们关注。随着对甲状腺癌分子生物学机制的深入研究，RAIR-DTC作为一种富血供的肿瘤，血管内皮生长因子（VEGF）与其发生、发展及远处转移密切相关，因此，干预VEGF/VEGF受体（VEGFR）是一个很好的思路。”

谭建教授表示，在靶向药物研发上市后，RAIR-DTC患者的生存期有了明显的改善。这些靶向药物可以通过细胞因子、信号传导通路及免疫微环境等多种因素影响DTC的增殖、侵袭及分化程度。这些药物大部分为酪氨酸激酶抑制剂（TKI），目前的抗血管TKI药物有仑伐替尼、索拉非尼等。

仑伐替尼为RAIR-DTC带来更优选择，中国308研究结果优异

全球数据亮眼，中国研究数据更惊艳，仑伐替尼斩获国内外甲状腺癌适应证

靶向治疗为RAIR-DTC带来新治疗策略。仑伐替尼的全球研究数据非常可观，最新分析显示，仑伐替尼组的中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，而安慰剂组为3.7个月（HR 0.24，P<0.0001）。高再荣教授提到，“值得临床医生所高兴的是，仑伐替尼治疗没有发现无法预估的毒性反应，并且药物毒性可通过对症治疗及剂量调整进行管理。仑伐替尼的疗效在全球研究中得到证实。在全球多中心、随机双盲III期临床试验SELECT研究的亚组分析显示，肿瘤负荷低、转移灶少的患者接受仑伐替尼治疗后PFS获益更佳；同时肿瘤负荷低、不伴有肝及脑转移、ECOG评分更低的患者，仑伐替尼治疗的缓解持续时间（DOR）也更长。这提示我们在疾病的早期阶段及时启用仑伐替尼治疗，可能会获得更好的药物治疗效果。”

对于中国的RAIR-DTC诊疗，既往仅索拉非尼上市，未能满足临床的需求。2020年年底，新药仑伐替尼用于RAIR-DTC在国内正式获批，为国内广大患者提供了新的治疗选择。仑伐替尼在RAIR-DTC的研究结果令人欢欣鼓舞，中国的308研究共纳入151例中国患者，其中103例患者接受仑伐替尼治疗，48例患者接受安慰剂治疗。结果显示，大部分患者通过仑伐替尼治疗可以得到长时间的肿瘤缓解。仑伐替尼组中位PFS达23.9个月，安慰剂组为3.7个月（HR 0.16，p<0.0001）。仑伐替尼组客观缓解率（ORR）高达69.9%。在不同肿瘤亚型亚组、既往有无VEGF/EGFR治疗亚组、年龄亚组和性别亚组的分析中，仑伐替尼都表现出更好的治疗效果,明显优于安慰剂。

嵇庆海教授作为308研究的主要研究者（PI），提到自身的用药感受。“在仑伐替尼上市前，国内RAIR-DTC患者使用索拉非尼作为治疗方案，虽然取得一定的疗效改善，不过我和团队在308研究中体会到，仑伐替尼对肿瘤的缩小和PFS上，似乎要优于索拉非尼。索拉非尼的适应证获批时间更早，不过仑伐替尼有后来居上之势，我认为仑伐替尼用于一线治疗是临床上较好的选择。”

仑伐替尼打破索拉非尼一枝独秀的局面，为中国患者带来更多治疗选择

张园教授视频

张园教授认为，“从SELECT研究的PFS曲线上，我们可以看到明显的拖尾效应，超过40%的患者PFS达到了26个月。仑伐替尼相比于安慰剂体现了绝对的优势。尽管没有在同一项临床试验中进行头对头的比较，但仑伐替尼的疗效从数据上看优于同类药物索拉非尼。在索拉非尼的DECISION研究中，索拉非尼组中位PFS为10.8个月，且相比安慰剂仅降低 41% 的疾病进展或死亡风险（HR 0.59），尽管对比安慰剂也有显著优势，但数据上的表现并不如仑伐替尼。此外，仑伐替尼的ORR为64.8%、DCR为87.7%。仑伐替尼组患者的OS也得到显著的提升。正因为有了这些数据的支撑，仑伐替尼对RAIR-DTC患者的疗效得到了美国国立综合癌症网络（NCCN）指南的推荐，被优先推荐为此类患者的后续治疗。中国注册性研究——308研究的成功促成了仑伐替尼甲状腺癌新适应证在中国的获批，打破了索拉非尼一枝独秀的窘迫局面，为更多RAIR-DTC患者提供了新的更好的治疗选择，极大程度缓解了我国RAIR-DTC患者对靶向治疗的迫切需求，也更加稳固靶向治疗在我国甲状腺癌领域的治疗地位。”

谭建教授提到，对于年龄＞65岁患者，仑伐替尼可显著延长患者生存期。另外，研究发现，对于索拉非尼治疗无效的患者，部分人群使用仑伐替尼也能达到肿瘤的控制。因此，与索拉非尼相比，仑伐替尼具有独特之处，其临床疗效出色。308研究的结果再次验证了全球SELECT研究的获益趋势，并且为国人RAIR-DTC治疗积累了坚实的循证证据。仑伐替尼难治性分化型甲状腺癌适应证获批，将为更多中国DTC患者带来更有效的治疗选择，也会提高靶向治疗在甲状腺癌领域的应用普及性。

开展更多的研究探索，未来之路任重而道远

联合、早用是今后探索方向

张园教授指出，随着一系列新的靶向药物临床研究数据的持续公布及相关适应证陆续获批上市，RAIR-DTC患者将会获得更多的治疗选择。同时，临床医生和研究者将进一步思考和探索实践中药物适应证的优化、治疗启动时机的优选等精准化靶向治疗的关键问题。

嵇庆海教授认为，仑伐替尼的应用前景主要有两个：

①无论是对于RAIR-DTC治疗或术前新辅助治疗，我们必须有联合治疗的概念。肿瘤的单一药物治疗对患者的获益往往有限。尽管在临床研究中展现出获益，但是为了进一步提高疗效，联合用药一定是重要的选择。从甲状腺的治疗模式来看，主要策略是将碘难治性患者转换成碘能治的类型。作为外科医生，嵇庆海教授更关注的是不可手术根治的患者，如何通过药物治疗降期，达到可手术的指征。在仑伐替尼的308研究中，我们看到了患者在治疗两周时，能得到很好的肿瘤缓解，这为我们提供了新辅助治疗的依据，给原本不可手术切除患者带来一线希望。未来，仑伐替尼联合免疫或其他新型药物治疗可能是值得研究的新辅助治疗方向。

②希望仑伐替尼的未来使用范围能扩展到未分化甲状腺癌（ATC）患者中，让更多患者从治疗中获益。

仑伐替尼治疗RAIR-DTC获得国内外权威指南推荐

谭建教授视频

谭建教授谈到，“近年来，靶向药物的问世毫无疑问为RAIR-DTC患者带来了很大的福音，靶向治疗可有效控制疾病进展，并可在一定程度上延长患者的总生存期。目前，国内外权威指南如美国甲状腺协会（ATA）指南、欧洲甲状腺协会（ETA）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、NCCN指南及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南均对TKI药物用于RAIR-DTC进行了重要推荐。随着一系列新的靶向药物上市并进入临床应用后，将有更多患者从中获益。我认为，靶向药物的治疗时机应该在早期进行及早使用，与碘联合应用的探索是重要研究方向。未来，临床上针对启动靶向治疗的时机、优势人群的探讨、联合应用、预后评估等等开发工作都值得进一步探讨分析。”

跨瘤种取得佳绩，仑伐替尼具备多重抗癌机制

除了甲状腺癌，仑伐替尼在其他肿瘤也进行了研究探索。高再荣教授指出，无论是仑伐替尼或其他靶向药物，其抗肿瘤的效果主要基于药物作用机制。从机制上看，仑伐替尼作为抗血管药物，通过多种途径发挥抗肿瘤作用，可阻断多个信号通路（FGFR 1-4、VEGFR 1-3、PDGFR α/β、c-KIT和RET）抑制肿瘤生长。仑伐替尼在肝癌、结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌、肾癌、胆管癌等多癌症中已经显示出抗癌效果。随着更多研究数据的成熟，能为仑伐替尼在这些肿瘤的治疗提供更好的证据，来制定临床诊疗规范、临床诊疗指南，为临床治疗提供更多参考依据。

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