糖尿病肾病的综合管理目录新版糖尿病地图：全球糖尿病形势严峻2017年中国糖尿病患者数全球No.1，达1.144亿IDFDiabetesAtlas---eighthedition2017我国糖尿病肾病发病率高该研究在中国除香港、澳门、西藏、台湾等4个地区以外的30个省市自治区，纳入住院糖尿病患者24,496例（男性12,706例，女性11,790例）。T1DMT2DM合计高血压9.1%34.2%31.9%脑血管并发症1.9%13.2%12.2%心血管并发症4.0%17.1%15.9%下肢血管并发症2.6%5.2%5.0%眼部并发症20.5%35.7%34.3%肾脏并发症22.5%34.7%33.6%神经并发症44.9%61.8%60.3%全国住院糖尿病患者慢性并发症及其相关危险因素10年回顾性调查分析，中国糖尿病杂志,2003.11(4):p.5-10.糖尿病肾病是导致ESRD的主要原因中国慢性肾病患病人群约1.2亿，约占10.8%根据中国肾病数据系统结果，肾小球肾病是ESRD的主要原因（57.4%），其次为糖尿病肾病（16.4%）、高血压（10.5%）、囊性肾病（3.5%）而西方发达国家则主要以糖尿病作为ESRD的主因NatRevNephrol.2013Sep;9(9):523-8.有和无糖尿病的患者发生低血糖的风险重度低血糖的风险（发生率比）糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病MoenMF,etal.ClinJAmSocNephrol.4(6):1121–1127,2009.WeirMA,etal.Nephrol.Dial.Transplant.?26(6):1888–1894,2011.糖尿病肾病患者低血糖风险高糖尿病肾病患者心血管风险高非CKD组事件率/年(事件数)CKD组事件率/年(事件数)HR(95%CI)CKD组相对非CKD组的HR主要终点次要终点非致死性心梗卒中非致死性卒中全因死亡CVD死亡血运重建/非致死性心衰重大冠脉事件心衰CKD组更优非CKD组更优ACCORD队列T2DM患者，6506例基线时无CKD，3636例符合CKD标准。评估CKD对该研究人群心血管风险的影响。主要终点为非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡PapademetriouV,etal.KidneyInt.2015.87(3):649-659糖尿病肾病患者死亡风险升高7047.0%605023.9%40额外增加的风险10年死亡发生率(95%CI)17.8%30204.1%10无糖尿病无慢性肾病0白蛋白尿合并GFR受损无肾脏疾病白蛋白尿GFR受损Afkarian,etal.JAmSocNephrol.24:302-308,2013目录早期诊断CKD显著减少进展为终末期肾病的可能研究方法研究结论研究对象N=121395年龄≥18T2DM合并CKD患者回顾性观察性研究，Logistic回归分析评估患者进展为终末期肾病的可能性早期诊断定义：检测sCr的两周内医生做出CKD诊断早期诊断可使患者进展为终末期肾病的危险性减少80%(p<0.0001)MeyersJL,etal.PostgradMed.2011;123(3):133-43糖尿病肾病的定义与诊断糖尿病肾病是由糖尿病引起的肾脏损伤传统观念DN(diabeticnephropathy)新概念2007年美国肾脏病基金会(NKF)制定了肾脏病生存质量指导指南，简称NKF／KDOQI该指南建议：DKD(diabetickidneydisease)取代DN。糖尿病肾病的定义与诊断2014年美国糖尿病协会(ADA)与NKF达成共识认为DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病主要包括：肾小球滤过率(GFR)低于60(ml/min/1.73）白蛋白／肌酐比值(ACR)高于30mg/g持续超过3个月。糖尿病性肾小球肾病(diabeticglomerulopathy)专指经肾脏活检证实的由糖尿病引起的肾小球病变。糖尿病肾病的诊断分为病理诊断和临床诊断,肾脏病理被认为是诊断金标准慢性肾脏病的诊断标准肾脏结构或功能异常超过3个月:GFR＜60ml/min/1.73m2(GFR分期的3a期到5期)白蛋白尿[AER≥30mg/24h;ACR≥30mg/g(≥3mg/mmol)]尿沉渣异常肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常组织学检测异常影像学检查有结构异常肾移植病史GFR降低肾损害标志(一个或更多)KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.慢性肾脏病的分期按照蛋白尿水平分为A1-A3按照GFR分为G1-G5预后：绿色：低风险（如没有其他肾病标准，则无CDK）；黄色：风险轻度增加；橙色：高风险；红色：极高风险2012KDIGO慢性肾病评估与管理临床实践指南白蛋白尿的定义UAE或ACR为常用评价指标，其中ACR更稳定且检测方便。尿蛋白排泄率受多种因素影响，需3-6个月内复查，3次结果中至少2次超过临界值，且排除影响因素，可做诊断。《糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）》中华糖尿病杂志2014年11月第6卷第11期糖尿病肾病的临床诊断标准糖尿病肾病通常是一个临床诊断美国肾脏基金会肾脏病预后质量倡议(NKF-K/DOQI)在大部分糖尿病患者中，出现以下任何一条者考虑其肾脏损伤是由糖尿病引起的指南标准(1)大量白蛋白尿(2)糖尿病视网膜病变伴微量白蛋白尿?(3)在10年以上糖尿病病程的l型糖尿病中出现微量白蛋白尿2014中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组工作建议(1)大量白蛋白尿(2)糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾脏病(3)在10年以上糖尿病病程的l型糖尿病中出现微量白蛋白尿《糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）》中华糖尿病杂志2014年11月第6卷第11期糖尿病肾病的筛查首次筛查始于1型糖尿病诊断后5年2型糖尿病诊断确立后此后应每年筛查糖尿病肾脏疾病筛查应包括尿白蛋白排泄率(ACR/AER)血清肌酐水平估计肾小球滤过(eGFR)如有CKD，需进行分期《糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）》ADA.DiabetesCare.2018;41(Supplement1):S1-S159.糖尿病肾病的筛查当eGFR<60时，还应注意筛查慢性肾脏病的并发症ADA.DiabetesCare.2018;41(Supplement1):S1-S159.目录糖尿病肾病的治疗生活方式干预控制血糖控制血压纠正脂质代谢紊乱肾脏替代治疗其他糖尿病肾病的治疗生活方式干预控制血糖控制血压纠正脂质代谢紊乱肾脏替代治疗其他生活方式干预总能量摄入30–35kcal/kg/d。非透析者每日蛋白质摄入量约0.8g/kg/d；开始透析者蛋白摄入量适当增加钠盐摄入<5gNaCl，应个体化。戒烟。每周2-3次以上的有氧运动、对抗运动。避免肥胖。肥胖CKD患者建议中度减轻体重（5-10％体重）以预防肾脏疾病进展。Nutrients2017,9,824;doi:10.3390/nu9080824《糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）》中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-799糖尿病肾病的治疗生活方式干预控制血糖控制血压纠正脂质代谢紊乱肾脏替代治疗其他血糖控制目标非妊娠成人糖尿病患者：HbA1c<7.0%如无显著低血糖或其他治疗相关不良反应，部分患者可采用较严格的HbA1c目标（如<6.5%），包括糖尿病病程较短、仅接受生活方式改变或二甲双胍治疗、预期寿命较长或无显著CVD的患者。对于有严重低血糖病史、预期寿命有限、有严重微血管或大血管并发症、有较多的伴发病，或糖尿病病程较长的患者，即使接受糖尿病自我管理教育、血糖监测和有效剂量的多种降糖药物治疗（包括胰岛素），可能仍难以达到血糖控制目标的患者，较宽松的HbA1c控制目标（如<8%）也许是合理的。ADA.DiabetesCare.2018;41(Supplement1):S1-S159.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）DKD患者的血糖控制挑战由于CKD患者的红细胞寿命缩短，HbA1c可能被低估1外源性胰岛素常由肾脏降解2肾脏疾病与胰岛素抵抗相关，且晚期CKD可减少胰岛素的降解尽管清除率更低，肾脏疾病患者通常需要更高的胰岛素剂量常见的口服治疗药物主要通过肾脏清除2这些药物用于治疗T2DM合并肾功能不全患者时，需避免副作用发生中-重度CKD患者(3–5期）的风险最高1、《糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）》中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-7992、NephrolTher.2012Jun;8(3):135-40.肾功能不全易导致口服降糖药在体内的蓄积口服降糖药对于主要经肾脏排泄的药物(如部分磺脲类、二甲双胍)，当肾功能不全时，肾小球滤过率下降，排泄途径受阻，易造成药物或其代谢产物在体内蓄积，导致低血糖、乳酸酸中毒等不良反应肝脏原型药物排泄代谢，或以原型药物排泄代谢代谢产物排泄肾脏胆汁、肠道NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012Nov;60(5):850-86.糖尿病肾病患者的治疗的临床需求有效安全药物经肾排泄少2013年版中国2型糖尿病防治指南eGFR下降时降糖药物的剂量调整糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)糖尿病肾病的治疗生活方式干预控制血糖控制血压纠正脂质代谢紊乱肾脏替代治疗其他ADA关于血压控制的推荐糖尿病一般推荐糖尿病肾病推荐血压目标<140/90mmHg治疗包括生活方式干预，口服药物(通常包括RASI)血压目标<140/90mmHg；糖尿病肾病患者CKD进展风险及CVD风险增加时，对于部分患者更低的血压目标也许是合适的。糖尿病+高血压患者，当尿白蛋白/肌酐≥300mg/g或30~299mg/g或eGFR<60时推荐ACEI或ARB治疗。应避免应用不同RASI的联合治疗应用ACEI、ARB类或利尿剂，应监测血肌酐、血钾水平糖尿病患者如果血压正常、尿白蛋白/肌酐比值（＜30mg/g）正常及eGFR正常，不推荐应用ACEI或ARB作为糖尿病肾脏疾病的一级预防。ACEI或ARB类药物临床上经常用于存在蛋白尿但无高血压的患者，但目前没有相关的临床试验证实其是否可以改善肾脏结局。ADA.DiabetesCare.2018;41(Supplement1):S1-S159.CDS关于血压控制的推荐糖尿病一般推荐糖尿病肾病推荐目标<130/80mmHg老年或伴严重冠心病的糖尿病患者，可采用相对宽松的降压目标值治疗包括生活方式干预，口服药物推荐以ACEI或ARB为基础的联合降压方案，钙拮抗剂、小剂量利尿剂、选择性β受体阻滞剂)对伴高血压且UACR30~300mg/g的糖尿病患者，推荐首选ACEI或ARB类药物治疗.对伴高血压且UACR>300mg/g或者eGFR<60ml/min·1.73m2的糖尿病患者，推荐首选ACEI或ARB类药物治疗.2017CDS2型糖尿病防治指南RASI对肾脏疾病进展的保护作用控制高血压降低肾小球内压降低肾小球跨膜压力VEGF减少减少蛋白尿减缓肾硬化、纤维化减少ECM蓄积选择性地降低GBM对大分子物质的通透性糖尿病肾病的治疗生活方式干预控制血糖控制血压纠正脂质代谢紊乱肾脏替代治疗其他ADA关于调脂治疗的推荐新指南更新：指南建议基于两大类对患者进行分层：有ASCVD和无ASCVD。对于尽管应用了最大耐受剂量的他汀，LDL-c仍>70mg/dl（1.8mmol/L）的糖尿病合并ASCVD患者，可考虑加用降LDL-c的非他汀药物。ADA.DiabetesCare.2018;41(Supplement1):S1-S159.CDS关于调脂治疗推荐调脂治疗目标值：将降低LDL-C作为首要干预目标，非-HDL-C作为次要干预目标。如果LDL-C基线值较高，现有调脂药物标准治疗3个月后，难以使LDL-C降至所需目标值，则可考虑将LDL-C至少降低50%作为替代目标。部分极高危患者LDL-C基线值已在基本目标值以内，这时可将其LDL-C从基线值降低30%左右2017CDS2型糖尿病防治指南国内外指南对他汀剂量推荐存在差异一般不推荐低剂量他汀起始宜应用低、中等强度他汀，根据个体调脂疗效和耐受情况，适当调整剂量，若胆固醇水平不能达标，与其他调脂药物联合使用。2017CDS2型糖尿病防治指南ADA.DiabetesCare.2018;41(Supplement1):S1-S159.纠正血脂紊乱-对治疗糖尿病肾病至关重要LDL-c通过肾小球系膜细胞上的LDL受体，损伤系膜细胞和足细胞，加重蛋白尿和小球、小管的间质纤维化DN患者出现肾病综合征和肾功能不全可进一步加重脂代谢紊乱研究发现降脂治疗可防治蛋白尿的进一步恶化1NagaiTetal.JAtherosclerThromb.2000;纠正血脂紊乱—改善心血管终点一项综合分析，纳入8项研究共51099例CKD非透析患者，结果显示，他汀类治疗显著改善全因死亡、心血管死亡及心血管事件。CochraneDatabaseSystRev.2014May31;(5):CD007784特殊人群—透析患者不推荐起始他汀治疗指南内容2012KDOQIDM合并CKD临床实践指南糖尿病合并CKD患者（包括已接受肾移植患者），推荐降LDL-C治疗，如他汀或他汀/伊泽麦布联合治疗以降低主要动脉粥样硬化性事件。透析治疗者不推荐起始他汀治疗。之前应用他汀治疗者，一旦起始透析治疗是否停用他汀治疗尚需更多研究，暂不作建议。2015年ERBP糖尿病合并CKD3b期或更高阶段临床管理指南建议CKD3b或4期患者启动他汀治疗。CKD5期非透析患者可考虑继续使用他汀。不建议CKD5期透析患者启动他汀治疗。开始接受肾脏替代治疗者是否应该停用他汀尚需更多研究证明。KDIGO改善全球肾脏病预后组织KDOQI美国肾脏基金会糖尿病肾病的治疗生活方式干预控制血糖控制血压纠正脂质代谢紊乱肾脏替代治疗其他肾脏替代治疗指南内容2014中国糖尿病肾病防治专家共识GFR<15的糖尿病肾病患者在条件允许的情况下可选择肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析和肾脏移植。《糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）》中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-799透析时机选择指南内容2018ADA当患者eGFR＜30ml/min/1.73m2?时，应该转诊进行肾脏替代治疗评估。2015ERBP糖尿病起始透析时机与无糖尿病者相同2015KDOQI透析指南主要基于对尿毒症相关症状和/或体征的评价，包括蛋白质能量消耗的证据、代谢性异常和/或容量负荷过重的情况能否通过药物治疗进行安全纠正。不推荐单纯依据特定的肾功能水平决定透析时机。但很可能存在着一个GFR底限，当低于这个数值时就需要进行肾脏替代治疗。当患者残余肾功能逐步恶化至GFR＜15时需要进行密切监测。ERBP欧洲最佳临床实践指南KDOQI美国肾脏病基金会透析质量预后委员会1、ADA.DiabetesCare.2018;41(Supplement1):S1-S1592、NephrolDialTransplant.2016Nov;31(suppl2):ii1-ii663、KDOQIclinicalpracticeguidelineforhemodialysisadequacy:2015update.AmJKidneyDis,2015,66(5):884-930透析时机选择一般认为，尿毒症性心包炎或浆膜炎、尿毒症脑病危及患者生命，是ESRD患者开始透析治疗的绝对指征，甚至需要紧急透析。患者营养状况恶化、持续或难治性水负荷过重、严重的疲乏无力、轻度的认知损伤、难治性酸中毒、高钾血症及高磷血症等常常也提示患者需要开始透析治疗2。1、KDOQIclinicalpracticeguidelineforhemodialysisadequacy:2015update.AmJKidneyDis,2015,66(5):884-9302、赵新菊，左力.中国血液净化2016年8月第15卷第8期：385-387透析方式选择糖尿病对于ESRD患者透析方式的选择无特殊影响，尚无足够的研究证明某一种方式优于另一种。应根据患者一般情况及个人意愿个体化地选择透析方式。ORNephrolDialTransplant.2016Nov;31(suppl2):ii1-ii66.小结糖尿病肾病发病率高、危害大。糖尿病肾病的诊断需能够明确高血糖与CKD的因果关系，或有病理学诊断的支持。糖尿病肾病早期诊断能够减少进展为终末期肾病的可能，应重视筛查和监测糖尿病肾病的治疗应注重生活方式干预、血糖、血压、血脂等的综合管理。肾脏替代治疗是终末期糖尿病肾病的主要治疗方法，治疗时机应个体化。糖尿病患者起始透析治疗时机与无糖尿病者相同。目前未能证实一种透析方式优于另一种，主要根据患者一般状况和意愿个体化选择。谢谢！图1单位：百万纳入ACCORD研究队列中的10142例已知肾功能数据的T2DM患者，其中6506例患者基线时无CKD，3636例患者符合CKD标准。评估CKD对该研究人群心血管风险的影响。主要终点为非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡而如果能够早期发现CKD，就有可能明显减少进展为终末期肾病的可能。美国的一项对T2DM合并CKD的回顾性数据库分析发现，早期诊断CKD可使患者进展为终末期肾病的危险度减少80%。参考：研究对象为121,395名T2DM合并CKD的患者，方法为利用GECentricity门诊电子病历系统进行回顾性数据库分析。患者年龄≥18岁，糖尿病诊断时间(国际疾病分类，第9版，诊断分类编码250.x0和250.x2)2000年1月1日-2009年6月30日，选择诊断后≥12月的数据。根据血肌酐(SCr)用公式估算的肾小球滤过率(eGFR)评价中度~终末期RI。按照国际肾脏病基金会指南，根据第一次SCr检测结果将患者分为中度(eGFR,30-59mL/min/1.73m(2))、严重(eGFR,15-29mL/min/1.73m(2))或终末期(eGFR,<15mL/min/1.73m(2))。有医生诊断的患者也报告了诊断时间。使用二甲双胍和西格列汀的患者报告了剂量调整情况。根据logistic回归评估终末期RI进展的预测因素。结果:35.2%的T2DM患者有中度-终末期RI，在这些患者中，20%有明确记录的医生诊断(范围16%[中度RI]~66%[终末期RI])。计算eGFR提示RI后，中度或严重RI患者的平均医生诊断时间分别为253.4(标准差[SD],584.5)和86.9(SD,417.4)天。终末期RI患者在计算eGFR前平均83.6(SD,399.2)天已经得到医生诊断。计算eGFR后，使用西格列汀和二甲双胍的患者分别有15.1%和0.1%根据RI程度进行了药量调整。在中度或严重RI患者中，及时诊断RI可以显著降低进展为终末期RI的可能性(比值比,0.200;95%可信区间,0.188-0.213)。结论:肾功能受损在T2DM患者中很常见但通常不易发现。明确诊断为RI的患者进展为终末期RI的可能性较低。RI患者使用的二甲双胍和西格列汀剂量通常并不合适。需要进一步分析了解这些结果的临床和经济学意义。PMID:21566423MeyersJL,CandrilliSD,KovacsB.HealthEconomics,RTIHealthSolutions,ResearchTrianglePark,NC27709,USA.jmeyers@rti.org慢性肾脏病的诊断标准AER(albuminexcretionrate):尿白蛋白排泄率;ACR(albumin/creatinineratio):尿白蛋白肌酐比值根据GFR和白蛋白尿分类判断CKD预后2018ADA仍用的这一分期如何判断慢性肾脏病是糖尿病引起的呢？国外常用的有NKF-K/DOQI标准，我国尚无统一的标准，2014年中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组工作提出采用如上诊断标准。2018ADA指南维持性透析者，建议较高膳食蛋白质摄取量（>1.2g/体重kg/天）以抵抗蛋白质分解代谢，透析液氨基酸和蛋白质损失以及蛋白质能量浪费Chronickidneydisease(CKD)isassociatedwithinsulinresistanceand,inadvancedCKD,decreasedinsulindegradationBecauseoftheuncertaintyinpredictinginsulinrequirements,carefulindividualisedtherapyisessentialamongpatientswhohaveadvancedCKDorareinitiatingdialysisTheinsulinrequirementinanygivenpatientdependsuponthenetbalancebetweenimprovingtissuesensitivityandrestoringnormalhepaticinsulinmetabolism.Inaddition,amongpatientsonperitonealdialysis(PD),glucosecontainedinperitonealdialysatetendstoincreasetheneedfordiabetestherapy.2018ADA具体推荐（与2017年无变化）明确的诊室血压≥140/90mmHg的患者，除接受生活方式治疗外，应立即开始接受药物治疗，并及时调整药物剂量使血压达标。A●明确的诊室血压≥160/100mmHg的患者，除接受生活方式治疗外，应立即启动两种药物联合治疗或应用在糖尿病患者具有心血管获益证据的单片复方制剂。A●高血压的治疗应包括减少糖尿病患者心血管事件的药物（ACEI、ARB、噻嗪类利尿剂、二氢吡啶类CCB）。A●为使血压控制达标，常需多种药物。但不联用ACEI和ARB，ACEI或ARB也不与直接肾素抑制剂联用。A●尿白蛋白肌酐比值≥300mg/g（A）或30~299mg/g（B）的糖尿病患者高血压治疗的一线药物建议是最大耐受剂量的ACEI或ARB。如果一类药物不能耐受，应该用另一类药物替代。B●如果应用ACEI、ARB类或利尿剂，应监测血肌酐/估计肾小球滤过率（eGFR）和血钾水平。B糖尿病肾病●除妊娠期间外，糖尿病+高血压，建议ACEI或ARB类用于治疗中度升高尿白蛋白排泄（30–299mg/d）B和强烈推荐用于尿白蛋白排泄>300mg/d的患者和/或eGFR＜60ml/min/1.73?m2的患者。A●当使用ACE抑制剂、ARBs或利尿剂时，定期监测血清肌酐及血钾水平观察是否发生肌酐升高或血钾变化。B●用ACEI或ARB治疗的有白蛋白尿的患者持续监测尿白蛋白/肌酐比值以评估糖尿病肾脏疾病的进展是合理的。E●糖尿病患者如果血压和尿白蛋白/肌酐比值（＜30mg/g）及估算肾小球滤过率正常，不推荐应用ACEI或ARB作为糖尿病肾脏疾病的一级预防。B红色为新指南变动新指南在调脂治疗方面有较大调整美国肾脏病基金会（NKF）透析质量预后委员会（KDOQI）血液透析充分性临床实践指南尿毒症症状和体征具有非特异性。这些症状和体征可能有其它的病因，尤其糖尿病患者。在开始透析前应努力寻找症状的可逆病因。Sheet1
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