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编者按： 2020 年 12 月 21 日，国内著名英文期刊 Protein & Cell 与热心肠研究院合作，成功举办了“Protein & Cell 人类微生物组专刊线上论坛”活动。今天我们特别整理发布来自北京大学第三医院妇产科生殖医学中心副研究员庞艳莉博士的演讲视频及图文实录，并在今天推送的第三条内容中发布翻译的综述译稿，希望能助你涨知识。  各位同道大家好！我是来自北京大学第三医院的庞艳莉，今天跟大家分享的内容是肠道微生物及其代谢产物在代谢性疾病中的作用。我们这篇文章作为综述文章即将发表在 Protein & Cell 杂志上。  近年来随着生活方式的改变，代谢性疾病的发病逐年地增高，包括肥胖、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝、心血管疾病等，危害人体的健康。 随着对微生物的研究的不断深入，人们发现，肠道微生物及其代谢产物在多种代谢性疾病中都发现了明显的变化。 肠道微生物是介导外界饮食和环境与机体多种代谢过程的重要的媒介，它可以通过影响免疫系统以及关键的代谢通路来调控机体多种代谢性疾病，那么干预肠道微生物及其相应的信号通路可能是代谢性疾病治疗的新途径。  今天我将跟大家从以下三个方面进行介绍：首先介绍肠道菌群在代谢性疾病中相关性的研究进展，接下来介绍肠道代谢产物在代谢性疾病中的作用，最后跟大家讨论靶向菌群治疗代谢性疾病的研究进展。  前面我们也讲到了肠道微生物的变化与机体多种的疾病相关，那么不仅是肠道微生物的组成，它的多样性和代谢产物也都发生了很多的变化。 人体的多种的疾病，包括神经系统的疾病、肺部的疾病、非酒精性脂肪肝等肝脏疾病，以及皮肤疾病、脂肪组织的疾病，包括炎症、肥胖症等，甚至全身性的疾病，包括 2 型糖尿病、心血管疾病，甚至肿瘤等疾病，都发现肠道菌群出现了明显的变化。  那么尤其是在代谢性疾病中，关于菌群的研究也是比较广泛和深入的。在菌群研究的领域，人们特别关注的重要问题是：我们发现了很多菌群的变化，到底这种菌群的变化是疾病发生的原因，还是疾病伴随的一个结果呢？ 这是本领域研究非常重要的需要回答的科学问题。  关于菌群致病，有这样的一个共同点的假说，在人群中存在有易感的人群，他可能有一些基因的特征，这样的人群，如果他的菌群处于一个正常的生态平衡的情况，是不发生疾病的。 但是在一些非特异性的刺激，包括慢性炎症或者不健康的饮食，可能会影响肠道菌群的变化，导致肠道屏障的损坏，从而导致疾病相关的特异的菌群在这样的易感人群中进行了扩增，这种扩增可能会在不同的人群中进行扩散。 将相应的疾病相关的菌株移植给小鼠，可能会导致小鼠相同的疾病特征的出现，这就是菌群导致致病的共同点的假说。  那么肥胖症是代谢性疾病的非常重要的一种类型，我们知道菌群的一个重要的功能就是帮助宿主对于饮食中的营养物质进行消化和吸收，如果这种能量的吸收过剩，就会导致肥胖症的发生。 目前的研究进展也提示，在肥胖症的人群中与健康的人群相比，肠道微生物的基因的数目是明显的下调，并且它的多样性显著地降低，菌群的多样性的程度会明显的减少，并且在肥胖症个体内部，他们不同的菌群的特征也出现了明显的个体的差异性，也就是它的 β 多样性明显增加。 这是目前大家研究发现的在肥胖中菌群相关的变化，在我们的综述中也详细地列出了目前的研究进展，在肥胖症中哪些菌群出现了增高。  我们也可以看到有非常多的菌群出现了下调，包括 AKK 菌以及拟杆菌等多种的菌种的类型，提示，在这种肥胖症的情况下确实是细菌的多样性下调，并且很多菌的种类出现了明显的下降。  另外一种代谢性疾病重要的类型是非酒精性脂肪肝，人们研究发现在非酒精性脂肪肝患者体内菌群也出现了明显的变化。其中，厚壁菌门出现了明显的下调，而拟杆菌门出现了明显的增高。 我们也可以看到，在不同的代谢性疾病类型中，它的菌群的变化也可以说是截然不同的。 另外，在一项重要的研究中也揭示了，在非酒精性脂肪肝患者体内存在一种能够内源性产生酒精的菌株，就是肺炎克雷伯菌，它可以在没有进食酒精而只是进食了碳水化合物的情况下，会在自体内产生内源性的酒精。 而这种内源性酒精含量的增高，会促进非酒精性脂肪肝的发生发展。将这种产酒精的菌株移植给小鼠后，也可以重现非酒精性脂肪肝这样疾病的表型。这表明，这种可以内源性产生酒精的菌株可能与非酒精性脂肪肝的发生密切相关。  下面我们来介绍一下，菌群相关的代谢产物在代谢性疾病中的作用和机制的研究进展。  前面我们也讲到了肠道菌群在介导饮食和环境变化与宿主多种器官的代谢过程中发挥重要作用，那么它是怎样发挥作用的呢？ 除了直接的作用之外，另一种重要的形式就是它会产生很多的衍生的代谢物，包括 LPS、内毒素、胆汁酸、短链脂肪酸、三甲胺以及非常多的未知的分子，在肠道菌群调控功能中都发挥了重要的作用。 那么我们来详细地看一下短链脂肪酸。 短链脂肪酸是来自于饮食中的膳食纤维，通过转变成复杂的碳水化合物，进而在肠道菌群的作用下产生多种的短链脂肪酸类型，包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐等多种类型，它们在调控机体代谢中发挥有益的代谢调控作用。 像前面我们讲到的包括在代谢性疾病中肥胖症，它可能会有一个菌群多样性的下调，那么如果菌群的多样性下调，我们即使引入多种类型的复杂碳水化合物，我们还是不能产生足够的复杂多样的短链脂肪酸，会影响机体的代谢过程。 那么怎样来改善这个状况呢？ 我们可以通过增加菌群的多样性，这样的话，我们就可以代谢多种复杂的碳水化合物，产生多种类型的有益的短链脂肪酸。 另外的方式，我们可以根据菌群的特征来改善饮食的结构，通过降低这种膳食纤维的种类，从而特异性地能够增加一些相应的短链脂肪酸的产生。 但是这种方式确实可能也不会产生多种多样的短链脂肪酸，只能增加某种特定的短链脂肪酸。那么这是我们可能通过个性化的方式来改善饮食的一种干预的机制。 那么短链脂肪酸是怎样调控机体的代谢呢？目前也有很多的研究进展。 短链脂肪酸包括乙酸、丙酸、丁酸，它可以通过扩散或者是 SLC 介导的转运的方式进入细胞，而发挥代谢调控作用，那么乙酸和丙酸还可以作用于 GPR 的受体 GPR41 和 43，从而释放 PYY 和 GLP1 等肠道的激素刺激饱腹感和肠道的蠕动。 短链脂肪酸也可以刺激肠道的神经系统和固有层的免疫细胞，来调控炎症信号通路，其中乙酸和丙酸还可以通过血液进入循环系统，调控远端的脂肪组织、大脑和肝脏，而发挥一个有益于代谢的作用。 在一些代谢性疾病中也发现了短链脂肪酸的重要作用。 例如在 2 型糖尿病中，患者其实存在着很多菌群紊乱，相应的产生短链脂肪酸——丁酸盐的细菌出现了明显的减少，而条件的致病菌增多，包括调控支链氨基酸转运这样的细菌都出现了明显的上调，而对于 2 型糖尿病的发病跟它会密切的相关。那么这种短链脂肪酸的变化可能也参与了 2 型糖尿病的发生和发展。 目前我们已知的二甲双胍这种调控代谢的药物，研究也表明，它可以通过调节肠道菌群来发挥降糖的作用。二甲双胍可以改变 2 型糖尿病患者体内肠道微生物的组成的变化，增强能够产生有益的短链脂肪酸的这种细菌，从而发挥了它的降糖作用，对免疫也有正面的调节作用。 另外一种重要的肠道的代谢产物是胆汁酸。胆汁酸是来自于胆固醇，它主要是由肝脏来合成，进而转运到肠道，然后在肠道菌群的作用下进行二次的化学修饰，从而形成这种结合形式的胆汁酸。 大多数的胆汁酸经过肠肝循环再被肝脏吸收，少量的胆汁酸通过粪便而排出体外，那么胆汁酸代谢在代谢性疾病中也发挥重要的调控作用。 我们团队以及其他课题组的研究也发现了，在多种疾病以及药物的作用下，都会影响肠道菌群的变化，进而影响胆汁酸的代谢。通过调控其核受体 FXR 和 GPCR 受体 TGR5 这样的途径来调控机体的糖脂代谢和免疫反应，从而发挥最终一个调控代谢性疾病的作用。 下面我们就来详细地介绍我们团队的一部分工作，主要是研究了多囊卵巢综合征 PCOS，它是一种生殖内分泌疾病，是无排卵性不孕症的主要的病因，它主要可以表现为多种的临床特征。 其中代谢紊乱是重要的临床特征，也是一个重要的病理基础。在既往的研究中发现了一些 PCOS 患者有相应的菌群的变化，由于研究的种族的差异以及样本量的限制，并且其实对于菌群的机制也没有这样的机制的研究。 因此我们关注于 PCOS 患者，尤其是中国的 PCOS 患者，她的肠道菌群发生了怎样的变化，肠道菌群是不是调控它发病的重要的机制？ 另外我们知道，肠道免疫在菌群发挥作用中占一个重要的位置，那么肠道的菌群是否是通过调控肠道免疫从而影响 PCOS 发病，是我们研究的重点内容。 我们通过对 PCOS 患者的肠道菌群进行宏基因组学测序分析发现，与健康对照相比，PCOS 患者的肠道菌群确实出现了明显的变化，其中普通拟杆菌明显的增高。 进一步我们研究这种菌群的变化是否具有致病性，我们将 PCOS 患者的肠道菌群移植给小鼠，检测它相关的 PCOS 表型的变化。 我们发现，移植了 PCOS 患者肠道菌群的小鼠出现了明显的糖代谢的异常，表现为胰岛素抵抗，它的卵巢功能也出现了明显的异常，主要表现为动情周期的紊乱、卵巢形态的异常和生育力的下降。 由此表明，移植了 PCOS 患者肠道菌群的小鼠出现了类似于 PCOS 患者的一些表现，进一步我们想研究这种肠道菌群诱导 PCOS 发病的机制是什么呢。 我们检测了 PCOS 小鼠肠道免疫的变化，我们发现了天然免疫因子白介 22 的水平出现了明显的下调，在 PCOS 小鼠以及 PCOS 患者的血清和卵泡液中都出现了明显的下调。 而白介 22 主要是由肠道的天然免疫细胞 ILC3 来分泌的，我们检测了分泌白介 22 的 ILC3 细胞，发现在 PCOS 中分泌白介 22 的 ILC3 细胞出现了明显的下调。 进一步我们想研究这种肠道免疫的变化，它是怎样感知到菌群的变化而出现相应的反应呢？ 我们分析了肠道菌群变化和白介 22 的关联性，发现了胆汁酸代谢是影响白介 22 的关键通路。在 PCOS 患者的粪便和血清的代谢组学的检测中，我们也发现了胆汁酸 TUDCA 和 GDCA 出现了明显的下调。 那么胆汁酸是否调控了白介 22 的分泌呢？ 我们通过在体以及体外的实验都验证了，胆汁酸可以激活 ILC3 细胞，刺激它分泌白介 22，那么我们发现了在 PCOS 中，胆汁酸和白介 22 出现了明显的下调。那么我们补充白介 22 和胆汁酸是否能治疗 PCOS 呢？ 我们通过不同的方式建立了三种的 PCOS 小鼠模型，通过致病菌灌胃、经典的雄激素处理的方式以及孕期给予 AMH 激素建造三种 PCOS 小鼠的模型。 那么给予胆汁酸或白介 22 的处理，我们发现补充白介 22 或者胆汁酸可以明显改善 PCOS 小鼠胰岛素抵抗和卵巢功能的异常，这提示了，白介 22 或胆汁酸对于 PCOS 小鼠具有明显的治疗作用。 我们这部分研究主要发现了 PCOS 患者发生了肠道菌群的紊乱，这种紊乱导致了胆汁酸代谢的异常，从而激活了肠道的免疫细胞 ILC3 细胞，调控它产生白介 22 细胞因子，从而调控了 PCOS 的发生发展。 那么白介 22 和胆汁酸可以作为治疗 PCOS 的新靶点。 我们的研究也获得了同行的认可，在 Cell Metabolism 上发表了专文述评，Nature Reviews 杂志也发表了两篇亮点介绍，认为我们的研究阐明了白介 22 是将肠道菌群和 PCOS 发病关联起来的重要节点。 下面我们一起来探讨一下，靶向肠道菌群治疗代谢性疾病的研究进展。 前面我们的研究也提示了这样的一个研究思路，其实在大多数的代谢性疾病中，我们发现了肠道菌群变化和疾病发病具有一个相关性，进一步我们会通过将关键的菌株在小鼠以及其他动物上进行机制的研究，从而发现菌群调控的关键的信号通路。 最终，我们是希望将菌群及其关键的靶点在临床上进行验证，为临床干预提供新的方案。在这样的思路下会有一些相应的调控肠道菌群的办法。 那么，饮食干预是重要的一种方式。但是其实在饮食干预之前，人体内会有不同的微生物的特征，微生物的不同就会导致人群对于饮食干预会有非常不同的反应性。 通过检测人群的微生物特征可以对饮食干预提供一个非常好的预测的方式。并且如果我们根据菌群的特征来调控特异性的饮食的话，会达到一个更好的人群反应性。 另外，代谢性疾病的相关的药物也可能会通过调控肠道菌群来重塑肠道菌群，从而发挥药效。其中常见的代谢疾病的药物包括二甲双胍、利拉鲁肽和达帕利嗪等药物，它们都被证实了通过多种的功能，来调控机体的代谢，发挥药物的作用。 其中重要的作用就包括通过菌群直接的作用或者是代谢物的影响，来调控免疫细胞因子的生成；或者是通过胆汁酸，进而作用它的受体信号来影响肠道激素的分泌，来发挥调控代谢的作用；另外也可能通过调控重要的短链脂肪酸来改善代谢。这些方式都可能是这种代谢性的药物来调控代谢的重要的机制。 另外，除了饮食和药物的干预，我们现在的最新的研究进展也在关注，通过遗传操作来编辑相应肠道的菌群，来发挥调控肠道菌群的作用。 其中重要的技术就是开发基于 CRISPR-Cas9 的方法，来实现对于肠道菌的多基因敲除。我们知道肠道菌，它是由多种基因组成的，其中也有重要的调控代谢相关的酶的关键基因。 如果我们对于特定的基因进行这种特异性的敲除，就可以通过质谱来鉴定这种突变的效果，进而将突变的这种菌株移植给无菌小鼠，可以研究相应的菌株，甚至它的特定的基因的功能。我们可以通过对肠道菌群进行遗传操作这种方式来改善肠道菌群。 那么总结一下今天的内容，我们跟大家分享了肠道菌群和代谢产物在多种代谢性疾病的发生发展中都发挥重要的作用。 肠道微生物是介导饮食和环境以及宿主功能的重要的媒介，它可以通过调控糖脂代谢或者免疫细胞的功能来发挥它代谢调控作用。 而现在已知有很多的方式可以通过调节肠道微生物来改善代谢性疾病，包括饮食干预、益生菌和药物以及菌群的基因编辑技术都可以改善肠道微生物的功能。 我们需要关注的重点是怎样根据微生物的特征来个性化地对人体的微生物进行调控，可能会增加对食品、药物干预和饮食干预的一个反应性。 另外，我们现在的研究主要是发现了很多肠道微生物和代谢产物与疾病的相关性，对于它机制的揭示也将是我们未来研究的重点。 我们也应该关注微生物干预的一些新技术的研发，包括怎样精准地干预特定的微生物菌群，甚至特定的功能基因。这些方面都将会是我们未来研究的重点方向。 我们今天讲解的内容，也将会以综述的形式发表在 Protein & Cell 杂志上。这是我的联系方式，也欢迎跟大家进行深入的交流。 谢谢大家！ |
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