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非透明细胞肾癌（NCCRCC）占肾癌的25%，是一组异质性很强的肾细胞癌，存在组织病理学多样性，预后远较透明细胞肾癌为差，目前尚缺乏大样本的临床研究。 组织病理学上又可以把非透明细胞肾细胞癌分为： 乳头状肾细胞癌（15%）嫌色肾细胞癌（5%）肾集合管癌（1%）肾髓质癌（＜1%）神经母细胞瘤（＜1%）肾脏粘液性管状和梭形细胞癌（2%）Xp11.2 易位相关肾细胞癌（2%）未分类的肾细胞癌（5-10%）乳头状肾细胞癌（papillary renal cell carcinoma）仅次于肾透明细胞癌，是第二大常见的肾细胞癌，约占肾癌的 10-15%。该亚型肾细胞癌的大部分肿瘤组织是乳头状结构，有时也会出现管状结构和实质结构。肿瘤乳头状突起包括一个微管核心，常伴有水肿或玻璃样结缔组织。根据组织学标准和基因表达谱差异可以将乳头状肾细胞癌分为两种组织亚型。I 型乳头状肾细胞癌一般恶性程度低，细胞体积小、胞浆稀疏、低细胞核级，预后良好。II 型乳头状肾细胞癌一般恶性程度高，胞浆嗜酸、高细胞核级，预后不良。 肾单位肾癌的起源 分子病理特点 ： 乳头状肾细胞癌：乳头状肾小管细胞起源于近曲小管的细胞。根据临床特征和遗传学特征，乳头状肾细胞癌可分为1型和2型肿瘤。I型pRCC的预后较好 ，确诊时常处于疾病的早期 。散发性pRCC I型15-20%携带MET基因突变或扩增，MET在I型pRCC的病理生理过程中起着重要的作用，MET可以作为治疗的靶点。II型pRCC其实包含多个亚型，预后较差 。MET基因改变不常见。FH缺失、p16/CDKN2A改变和多个基因的甲基化增加与预后特别差相关。 嫌色细胞肾癌是一种形态比较特殊但是恶性程度比较小的肿瘤类型之一，起源于肾集合管上皮，相对于同期类型的癌愈后要较好。 治疗方案选择 mTOR抑制剂：替西罗莫司（ temsirolimus ）用于nccRCC的mOS为11.6个月。REACT试验中依维莫司的ORR率为1.3%，DCR率为50.6%，mPFS为2.8个月。另一项研究报道不论之前是否接受过抗血管生成药治疗，依维莫司单药治疗的PFS为5.2个月，OS为14个月。亚组分析显示，嫌色细胞肾癌具有对依维莫司更好的治疗响应，PFS达13.1个月。RAPTOR研究也取得了类似的结论，OS达21.4个月。 抗血管生成药：有几个临床研究对索坦与依维莫司治疗nccRCC进行了头对头对照研究。ASPEN研究，索坦vs依维莫司的PFS分别为8.3个月vs5.6个月，OS分别为16.2个月vs14.9个月。ESPN研究显示，抗血管生成药在低风险组获益明显，与中高风险组相比，PFS分别为14个月vs5.7个月；而依维莫司在高风险组获益明显，PFS为6.5个月vs4.0个月。聚焦于ESPN研究，在没有肉瘤样肾癌的队列，索坦对依维莫司的mOS分别为31.6个月vs10.5个月。此项研究直接导致NCCN推荐索坦优先而不是依维莫司用于nccRCC的治疗 。一项名为PANORAMA的回顾性研究报道，帕唑帕尼的PFS与OS分别为15.9个月与17.3个月。由于缺乏前瞻性的研究，在临床试验以外，并不推荐帕唑帕尼。卡博替尼为多靶点抑制剂，一项一线用于nccRCC的临床研究显示，卡博单药的ORR率为27%，DCR率为74%，PFS为7个月，OS为12个月。 MET和EGFR抑制剂 一项针对MET突变的乳头状肾癌沃利替尼（Savolitinib）与索坦（sunitinib）的头对头对照研究，沃利替尼的ORR率为27%，PFS为7.0个月，OS统计时未到达。而索坦组的ORR率为7%，PFS为5.6个月，OS为13.2个月。显示MET抑制剂沃利替尼在携带MET突变的乳头状肾癌中的应用价值。 抗血管生成与mTOR抑制剂的联合使用：一项不可切除进展期或转移性nccRCC仑伐替尼联合依维莫司的2期临床数据显示，联合治疗的ORR率为25.8%，临床获益率为61.3%，PFS为9.23个月，OS为15.64个月。 免疫治疗 Keynote-427是一项单臂、开放标签II期研究，单药帕博利珠单抗一线用于nccRCC的治疗，研究结果显示ORR率为24.8%（其中CR为4.8%，PR为20%）。亚组分析显示，IMDC低风险组与中/高风险组的ORR率分别为28.3%vs23.2%，cps≥1和cp<1的ORR率分别为33.3%和10.3%。此项研究奠定了帕博利珠单抗一线用于nccRCC治疗的地位。另一项纳武单抗经多线治疗后用于nccRCC的研究，ORR率为10%，PFS为3.1个月。沃利替尼联合德伐鲁单抗用于多线治疗后的nccRCC病人，ORR率为27%，PFS为3.3个月。 非透明细胞肾细胞癌是一群异质性很强的肿瘤，多达15种组织学类型，索坦，依维莫司，仑伐替尼为常用的靶向治疗药物。由于nccRCC发病率低下，临床上缺乏大样本的随机对照研究，因而在治疗的选择上应该根据已有的临床数据，根据不同基因分型、组织分型选择适合的方案，做到个体化、精准化治疗。 |
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