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科学进展到今天，肿瘤治疗方法已经包含传统的放疗、化疗，和近几年大热的免疫、靶向治疗，以及抗血管治疗。面临众多先进方案，患者究竟该选择单药还是联合？1+1联合方案能否达到>2的效果？今天，我们就来聊一聊免疫、靶向各联合方案的效果。本文为靶向篇： 1. 靶向+化疗 NSCLC最常见突变是EGFR和ALK，目前，不管是NCCN指南还是CSCO指南，都没有推荐靶化联合方案。靶化联合能否显著提高疗效尚没有临床证据。   即将召开的2020WCLC公布了一项随机的II期研究，以比较一线EGFR-TKI治疗期间进展患者，奥西替尼单药与奥希替尼 +卡铂+培美曲塞之间的差异。研究纳入招募了具有临床IIIB或IV期或术后复发性NSCLC的成年患者62例，1:1随机分为奥希替尼单药组和联合化疗组。 结果显示：奥西替尼组的中位PFS为15.8个月，联合组的中位PFS为14.6个月，（HR 1.09，95％CI：0.51-2.32，P = 0.83）。中位OS均未达到（HR 2.42（95％CI：0.82-7.15），P = 0.10）。奥西替尼组的反应率为71.4％，联合用药组的反应率为53.6％。在奥西替尼组中，与治疗相关的不良事件（G）≥3级的发生率为45.2％，在联合组中为83.9％。 这是第一项奥西替尼联合化疗对EGFR致敏突变的NSCLC患者的疗效和安全性随机研究，研究未达到主要终点，从当前数据看，单药和联合化疗组的疗效相差不大， 甚至奥西替尼单药效果更好，且毒副作用更小，研究进一步支持将奥西替尼单药的临床效果。 2. 靶向+放疗 放疗加靶向药，会不会彼此影响疗效，会不会引起不良反应的增加，是大家比较关注的问题，但基于目前有的数据来看，我们发现化疗和靶向联合使用以后，它的疗效和单纯使用靶向药或者单纯使用放疗相比，都可以得到一定程度的提升。 RECEL研究（NCT01714908 ）是一项多中心、随机、开放标签的2期试验，评价了厄洛替尼 (E) +放疗 vs 依托泊苷/顺铂(EP) +放疗(RT) 治疗III期不可切除EGFR+NSCLC的疗效。 研究纳入2012年12月—2016年1月的41名患者，随机分配到E+RT 组( N = 20)和EP+RT组 ( N = 21)，一例IV 期患者纳入错误并随机分配EP+RT组。结果显示：E+RT组中位PFS位24.5个月（ 95% CI, 13.7–29.4个月)，EP+RT组为9.0个月( 95% CI, 5.8–15.4个月) ，HR, 0.104; 95% CI, 0.028–0.389， P < 0.001，疾病进展风险降低90%。 亚组分析结果显示，无论是19号外显子缺失，还是L858R，无论临床分期是IIIA 还是 IIIB，E+RT组的治疗效果均优于EP+RT组。 组间ORR无明显差异，OS数据不成熟，两组间不良事件发生率相似，无显著统计学差异。 我国SINDAS等研究则显示，在标准EGFR-TKI治疗的基础上联合SBRT作为一线治疗，有望进一步提升疗效，SINDAS研究是四川省人民医院曾铭教授团队将EGFR-TKI+放疗用于一线的一项III期研究，纳入了未经治的EGFR突变寡转移（≤5个转移灶）晚期NSCLC患者，使用标准治疗方案TKI联合或不联合放疗进行一线治疗。联合放疗组的患者针对每个病灶都进行了SBRT（立体定向放疗）治疗。 结果显示，在入组的133例患者中，TKI+放疗组成功显著延长了中位PFS，为20.20个月 vs 12.5个月（HR 0.6188，P＜0.001），同时也显著延长了中位OS（25.50个月 vs 17.40个月，HR 0.6824，P＜0.001）。 安全性方面，放疗的加入并没有增加3级及以上AE，在皮疹、肝损伤、肺炎等AE的发生两组均无差异。 此外，正在开展的奥希替尼LAURA研究，都是EGFR-TKI联合标准的同步放化疗，用于不可切除局部晚期NSCLC的研究，但靶向+放疗的最佳使用模式，可能还需要进一步确定。 但是，对于ALK抑制剂来说，不同的TKI联合放疗效果貌似有所差异： 目前国内上市的二代ALK-TKI包括阿来替尼和塞瑞替尼，这两个二代的ALK抑制剂和放疗相结合，它的疗效影响是不是完全一样呢？有一个小样本的研究，提供给我们一些比较有意思的小结论给我们，似乎放疗和阿来替尼做联合以后，阿来替尼的疗效是有所降低的；而放疗和塞瑞替尼做联合之后，塞瑞替尼的疗效是不会受到影响的。这些研究的证据都不是特别的充足，但提供的这些小小的趋势，是可以供我们参考一下。  3.靶向+抗血管 JO25567研究是首个探索血管靶向与一代EGFR-TKI联合治疗的疗效及安全性II期研究，尽管这一治疗策略给患者带来巨大的PFS获益，但2018年ASCO年会公布的最终OS数据显示，联合组和单药组的中位OS分别为47个月和47.4个月，差异不仅没有统计学意义，甚至在数值上都相差无几。随后进行的更大规模III期NEJ026研究，NEJ026研究是一项III期前瞻性研究，旨在比较贝伐单抗联合厄洛替尼(联合组)与厄洛替尼单药(单药组)治疗EGFR突变阳性患者的疗效及安全性。结果显示联合治疗组的中位PFS为16.9个月，厄洛替尼单药组为13.3个月，p=0.016，达到研究主要终点，但两组的中位OS分别为50.7个月和46.2个月，差异无统计学意义(HR=1.00;95% CI, 0.68-1.48)。 6月1日，礼来宣布FDA批准Cyramza（雷莫芦单抗）与厄洛替尼联用一线治疗EGFR19外显子缺失或21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 FDA此项批准主要基于全球、随机双盲、安慰剂对照、III期RELAY研究的疗效和安全性数据。RELAY研究于2015年启动，在北美、欧洲和亚洲地区入组了449例未接受过治疗的EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变NSCLC患者。主要终点是PFS，次要终点是安全性、ORR、DoR、OS。 结果显示，Cyramza+厄洛替尼相比安慰剂+厄洛替尼改善患者无进展生存期（PFS）方面具有统计学意义和临床意义的显著差异（19.4 vs 12.4个月），使疾病进展和死亡风险降低了41% (HR=0.59; 95% CI, 0.46, 0.76; p<0.0001)。外显子19和外显子21突变亚组患者的PFS改善效果一致。截至PFS分析时，OS数据尚未成熟。 2021年1月，JAMA肿瘤学发表奥西替尼联合贝伐单抗与奥西替尼单药，结果显示，结果表明，双联疗法引起的总缓解率（ORR）高于单药疗法，分别为71.8％和55.0％。然而，与仅使用奥西替尼相比，使用奥西替尼/贝伐单抗的这种获益未能转化为明显的PFS获益，分别为13.5个月和9.4个月（HR，1.44；80％CI，1.00-2.08，95％CI，0.83-2.52，分别为P = 0.20）。 目前，靶向联合抗血管或许能改善PFS，但PFS能否转换OS获益，尚需更多的临床证据。 END 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。
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