 昨天我们给大家简单地介绍了胆管癌的第一大靶点FGFR（FGFR靶点大起底，为何能成胆管癌靶向治疗突破点？），最近针对这一靶点都有不少新药崭露头角，今天，我们就来看一下这其中的翘楚——Infigratinib（BGJ398）。在临床前分析中，BGJ398被证明是一种可逆性的、非竞争性的FGFR抑制剂。作为继Pemigatinib之后又一针对FGFR2融合突变胆管癌的靶向药物，Infigratinib是如何一步一步突出重围的？除了二线治疗，其在胆管癌的后线治疗中是否也有不错的疗效？ 针对晚期实体瘤I期临床安全有效 为了评估BGJ398在各种晚期实体瘤患者中的耐受性和安全性，已经进行了多项I期临床试验。在一项大型研究中，132名FGFR突变、扩增或融合的实体瘤患者被纳入研究。为了确定最大耐受剂量(MTD)和推荐II期剂量(RP2D)，剂量递增组接受不断增加的BGJ398剂量(5、10、20、40、60、100、125和150 mg，每天一次，28天为一个周期)。 结果表明，BGJ398具有可耐受的安全性，大多数患者（95.5%）至少经历过一次不良事件(AE)。所有剂量中最常见的治疗引发的AEs (TEAEs)是高磷血症(74.2%)、便秘(40.2%)和厌食(40.2%)。常见的与治疗相关的AEs包括无症状高磷血症(72.7%)、口炎(36.4%)、厌食(28.8%)、腹泻(27.3%)，以及较少出现的疲劳、脱发和恶心。根据观察到的剂量限制毒性，确定MTD为125 mg，每日1次。RP2D为125mg，每天一次，循环21天，休息7天。 针对胆管癌II期研究，荣登ASCO，未来可期 截至2020年3月31日，共入组108例患者，在这些患者中，有107名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1，在25％（n = 27）的患者中观察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n = 4）的患者中观察到。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。 研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。 所有患者的中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月。 亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％；此外，接受过1线或以上治疗患者的DCR为88.0％，而接受2线或以上治疗患者的DCR为81.0％。但是，之前是否接受过治疗在DOR或中位PFS方面并没有显著差异。先前接受过1线或以上治疗患者的DOR为5.6个月，而接受2线或以上治疗患者为4.9个月；中位PFS分别为7.3个月 vs 7.4个月。 与Infigratinib有关的大多数毒性反应的严重程度为1级或2级；这些不良反应（AEs）可逆且易于控制。 在2020 ASCO大会上，对infigratinib三线或后线治疗疗效给出了结果。该试验对一项单臂II期研究(NCT02150967)行了回顾性分析，旨在探讨infigratinib作为三线及后线治疗胆管癌对比二线标准化疗方案的疗效，纳入了37例(52%)FGFR2融合的胆管癌患者。 试验结果显示，两组患者(infigratinib VS化疗)的mPFS分别为6.77个月(95%置信区间3.94-7.79) vs 4.63个月(95%CI 2.69-7.16)；BOR（最佳客观反应）分别为21.6% (95%可信区间为9.8-38.2) vs 5.4% (95%CI 0.7-18.2)。 在有FGFR2融合的胆管癌患者中，以三线和后线治疗的方式给予infigratinib相较于二线标准化疗方案，PFS和ORR都获益更大。 冲击胆管癌一线，临床研究开展中 从以上研究结果可以看出，Infigratinib在带有FGFR2基因融合或重排的晚期难治性CCA患者中具有良好的抗癌活性和可管理的毒性。目前infigratinib vs吉西他滨/顺铂一线治疗CCA的III期临床研究正在进行(NCT03773302)。 该研究的目的是评估口服infigratinib与标准化疗(吉西他滨+顺铂)在一线治疗不可切除的局部晚期或转移性胆管癌伴FGFR2基因融合/易位患者中的疗效和安全性。受试者将按2:1随机分配接受infigratinib或吉西他滨联合顺铂治疗。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、客观反应率（ORR）等。 去年，infigratinib已获得FDA授予的胆管癌孤儿药资格，我们也期待该药能早日获批，成为继Pemigatinib后第二个获批胆管癌靶向治疗的药物，为患者提供更多治疗选择。 END 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归国际肝胆资讯所有，任何个人或机构转载需获得国际肝胆资讯授权，在授权范围内使用，并标注来源“国际肝胆资讯”。 |
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