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新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在仅仅一年多的时间里已造成全球超1亿人感染， 210万人因新冠肺炎（COVID-19）而丧生。不仅如此，全球已经出现了上千个SARS-CoV-2变种，其致死率可能是早期冠状病毒的30至40倍。 在这样的大环境下，求得COVID-19的“解药”迫在眉睫。由于新药开发历时周期长，因此在现有药物中寻找治疗COVID-19的潜在药物变成了抵御SARS-CoV-2的一种捷径。 近日，《science》发表了一篇题为“Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A”的文章，其中提到，西班牙药品制造商“PharmaMar”在2018年上市的一款用于治疗多发性骨髓瘤（MM）的药物“Aplidin（plitidepsin）”被证实对COVID-19有效，可以对抗高传染性的新冠病毒变异毒株B117。 “Aplidin”来源于白色念珠菌，是从一种名为“Aplidium albicans”的海洋海鞘中提取的抗癌药物，能够特异性地与真核翻译延长因子1A2（eEF1A2）结合，干扰真核细胞中蛋白质的翻译，从而阻断病毒病原体的复制，通过细胞凋亡（程序性死亡）造成肿瘤细胞死亡。在这项研究中，研究人员猜测，这种“阻断效应”可能对SARS-CoV-2同样有效。 为了探索宿主eEF1A2作为COVID-19靶标的治疗潜力，研究人员首先在体外实验中验证了其作用机理，并以美国首个被批准用于治疗COVID-19的 “瑞德昔韦(Remdesivir)”作为对照组，基于免疫荧光技术分别在Vero E6细胞、hACE2-293T细胞和人类肺细胞中使用抗病毒筛选法测试了两款药物对SARS-CoV-2复制的抑制作用。对IC50、IC90、CC50和CC10值的评估结果表明，Aplidin比瑞德昔韦药效抗性强27.5倍。 为了更好地解释Aplidin抑制剂的作用机理，研究人员进行了“加时分析”，结果发现，即使在感染4小时后才使用Aplidin也能强烈抑制病毒的表达！与此同时，研究人员还评估了两药联合抗病毒的药代动力学关系，发现Aplidin和Remdesivir相辅相成，具有“加和作用”，可能成为潜在的治疗COVID-19候选药物！
Aplidin在多细胞系中显示出强大的抗SARS-CoV-2活性 随后，研究人员在体内实验中进一步验证了Aplidin的作用。在给表达人ACE2的BALB / c小鼠模型和K18-hACE2转基因小鼠模型皮下注射（IP）了Aplidin和Remdesivir后，研究人员对SARS-CoV-2病毒滴度（pfu/ml）进行测量，并且对两个模型的小鼠肺部进行组织病理学分析。结果发现，Aplidin可将SARS-CoV-2的复制量减少2个数量级，并减轻体内的肺部炎症，对治疗COVID-19具有潜在的临床疗效。
Aplidin显示了在K18-hACE2小鼠模型中的体内抗病毒效力 然而，研究人员并没有止步于此。他们与英国的一家实验室合作，将Aplidin用于SARS-CoV-2的B117变异毒株测试，该变异毒株的传染力比先前的SARS-CoV-2要强40%到70%。分析结果显示，Aplidin在人的胃肠道和肺上皮细胞系中对早期谱系的SARS-CoV-2和突变毒株B117均表现出相似的抗病毒活性，并且其抗逆转录病毒活性比Remdesivir明显更强。 尽管Aplidin前景可喜，但在FDA最终批准其用于COVID-19治疗之前，仍需经受临床试验的检验。目前，PharmaMar已经在COVID-19中获得了关于Aplidin的1/2期阳性数据，未来，该公司计划启动基于Aplidin治疗COVID-19的Ⅲ期临床试验，以造福人类。 本文首发于生物探索公众号 作者瑾瑜 |
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