《Journal of Neuroradiology》杂志 2021 年1月28日在线发表美国 Brigham and Women's Hospital的Fardad Behzadi,Chong Hyun Suh,Vickie Y Jo,等撰写的《头部颈部IgG4相关疾病的影像:系统综述，病例报道和病理生理进展。Imaging of IgG4-Related Disease in the Head and Neck: A Systematic Review, Case Series, and Pathophysiology Update 》（doi: 10.1016/j.neurad.2021.01.006.）。
本系统综述旨在阐明和全面详细地阐述头-颈部IgG4相关疾病(IgG4-RD)的多种影像学特征、发病机制、临床诊断标准和治疗选择，以帮助放射科医生诊断疾病复发和新的部位。我们于2019年12月在PubMed和EMBASE检索了报道的IgG4-RD病例。其中包括有充分的影像学和病理学发现的病例报告或成人头-颈部IgG4-RD研究系列。由此产生了50份报告。IgG4相关疾病(IgG4-RD)的位置包括眼眶（the orbits）、甲状腺（thyroid）、垂体腺（pituitary gland）、副鼻窦（paranasal sinuses）、唾液腺和腮腺（salivary and parotid glands）、喉（larynx）、咽（pharynx）、颈部淋巴结（cervical lymph nodes）、脑膜（meninges）和颅底（skull base）。大多数病变表现为非特异性的CT均匀衰减（non-specific homogenous CT attenuation）、弥漫性强化（diffuse enhancement）、等/低T2信号（isointense/low T2 signal intensity）、低T1信号（ low T1 signal intensity）。本院6例病例符合先前报告的影像模式。引言IgG4相关疾病(IgG4-RD)是影响全身各种组织类型的一系列情况（a constellation of conditions）。虽然受累组织的范围很广，但各器官的病理和血清学结果都非常一致:肿块样硬化性病变（mass-like sclerosing lesions）、伴有显著IgG4+浆细胞的淋巴浆细胞浸润（lymphoplasmacytic infiltrates with prominentIgG4+ plasma cells ）、席纹状纤维化（storiform fibrosis）、闭塞性静脉炎（obliterative phlebitis）以及IgG4+/IgG+浆细胞比率升高（an increased IgG4+/IgG+ plasma cell ratio）。许多IgG4-RD患者血清IgG4升高，但可能在正常范围内。事实上，使用135 mg/dL的临界值（cutoff），仅有34%的血清IgG4升高属阳性预测值。IgG4-RD谱系于2001年首次被描述，现在包含了广泛的疾病，包括Riedel甲状腺炎（thyroiditis）、多灶性纤维性硬化症（multifoca fibrosclerosis）、自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis）、Küttner 肿瘤(慢性硬化性涎腺炎chronic sclerosingsialadenitis)、Mickulicz病(慢性泪腺和唾液腺肿大(chronic enlargement of the lacrimal and salivaryglands)以及其他一度被认为是无关的疾病。头颈部受累是很常见的，据报道是继胰脏之后第二常见的受累部位。IgG4-RD的病变可累及垂体柄（the pituitary stalk）、泪腺（lacrimal glands）、眼眶（orbits）、鼻窦间隙（sinonasal spaces）、腮腺（sinonasal spaces）、颌下腺（submandibular glands）、甲状腺（thyroid gland）和颈部淋巴结（cervical lymph nodes）。最近的一些手稿对头-颈部中IgG4-RD的影像学特征进行了概述。本系统综述旨在阐明并全面详细介绍IgG4-RD的多种影像学特征、发病机制、临床诊断标准和治疗选择，以帮助放射科医生诊断疾病复发和新部位的疾病。我们还收录进我们医院10年的在头部和颈部病理证实的IgG4-RD病例系列。方法系统综述根据系统综述和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，我们于2020年11月在PubMed和EMBASE上检索了IgG4-RD的病例报告。关键字搜索中使用包括:IgG4相关疾病((IgG4-related disease)或眼眶假瘤(orbital pseudotumor)或Mikulicz疾病(Mikulicz disease)和头部和颈部(head and neck)或颈部淋巴结(cervical lymph node))或颈部淋巴结病(cervical lymphadenopathy)或甲状腺(hyroid))或硬脑膜(dura)和计算机断层扫描(computed tomography))或(CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging)或MR成像(MR imaging)或磁共振(MRI)或超声波(ultrasound)或超声诊断(ultrasonography))或超声（US)。对所有已确定的文章的参考文献列表进行了审查，以寻找其他研究。纳入标准包括任何有病理证据，并充分详细地描述至少一种成像模式的示例图像的成像结果的头部和/或颈部IgG4-RD的病例报告或研究系列。儿童(年龄小于18岁)病例报告由于罕见不包括在内。只对使用英语的文章进行了审查。文章根据IgG4-RD的解剖分布进行分类，并将累积报道的放射影像学特征列表。鉴于本组病例报道量大、病例系列多、定性报道多，我们优先选择样本量大、样本量小但影像学结果相似的文章进行引用。由于大多数是小型病例系列和病例报告，所有分析的数据都是主观的，所以没有对单个文章的偏倚风险进行评估。排除儿童IgG4-RD病例。病例系列本研究经我们医院的伦理审查委员会批准，并放弃知情同意。在获得我们医院伦理审查委员会的批准并放弃知情同意并遵守HIPAA（健康保险流通及责任法案）后，我们对2009年至2019年在我们医院进行的所有经病理证实的连续头颈部活检IgG4-RD病例进行了回顾性审查。这些病例是通过查找我们的病理科数据库确定的。结果系统综述文献检索产生254篇，76篇(29.9%)符合纳入标准。后续制表的结果是基于IgG4-RD的主要解剖部位,有50篇(19.7%)文章被纳入(表1)。列出头部和颈部IgG4-RD解剖位置的表现范围，其中包括眼眶、甲状腺、垂体、副鼻窦、唾液腺和腮腺,上呼吸道(如喉、咽),颈部淋巴结,脑膜,和颅底。根据在文献中报道的病变,最常见的IgG4 - RD包括唾液腺和腮腺、垂体,和眼眶(表1)。至于多病灶的受累,在头部和颈部似乎没有表明与多病灶受累模式相关联的趋势,尽管这可能是继发于缺乏足够的样本大小。病变特征因受累的解剖部位不同而有所不同，但多数病变CT表现为均匀衰减伴弥漫性强化，MRI表现为T2等信号至低信号、T1低信号伴弥散均匀强化。这些特性与非特定性纤维性炎症（fibroinflammatory）过程相一致。本文报道了几个与疾病早期和水肿组织相关的T2等信号至高信号的病例。表1:报道的头颈部IgG4-RD的影像学特征。受累位置 | 病变描述 | 影像发现 | 眼眶 | (假瘤和/或泪腺)IgG4相关眼病 | CT表现为双侧或单侧分界清楚的分叶状泪腺肿大，典型的具有均匀的中等软组织衰减和强化。眶内其他软组织结构可累及包括肌肉组织、肌锥内脂肪或神经周围结构。病变可延伸至副鼻窦和颅底，压迫邻近结构。MRI表现为T2WI低到中等信号、T1WI低信号，伴均匀强化。 | 甲状腺 | (包括 Riedell 或桥本氏)IgG4相关甲状腺炎 | 超声显示异质性回声，是典型的血管性甲状腺肿的表现。CT可显示腺体局灶性或弥漫性受累伴肿大。纤维化可扩展到邻近组织。与正常甲状腺组织相比，受影响的腺体强化较差。FDG- PET显示甲状腺肿大伴强FDG摄取。 | 垂体 | 垂体炎 | T1WI检查常见垂体柄或腺体肿块肿块伴均匀强化。也可伴有厚脑膜受累。 | 鼻窦腔 | 蝶窦肿块 | CT显示蝶窦内一个界限不清的肿块并伴有邻近的骨质侵蚀。MRI显示蝶窦和斜坡的肿块病变在T2WI上呈灰质等信号，T1WI上呈弥漫性增强。 | 副鼻窦肿块 | CT显示一个增强的、界限不清的副鼻窦息肉样病变，有或没有邻近的骨质侵蚀。MRI T2WI影像显示低信号到等信号。在T1WI对比增强后可见均匀强化。 | 唾液腺和腮腺 | 涎腺炎（Küttner肿瘤） | 单侧或双侧单个或多个唾液腺(典型的颌下腺和/或泪腺)均质增大的CT表现。MRI显示腺体受累，T2WI低至中等信号，T1WI对比增强后均匀强化，DWI呈高信号。超声显像显示多个低回声病灶，伴或不伴低回声肿瘤形成的腺体组织为异质高回声背景。 | Mikulicz病 | 受累的泪腺、腮腺和/或唾液腺的双侧对称肿胀伴均匀的衰减和强化。双侧受累腺体对称肿胀，均为T2WI低信号及T1WI低信号，T1WI增强后为均匀强化。此外，它可能与眶下神经肿胀有关，这可能是IgG4-RD特异性的。 | 上呼吸道 | 喉部浸润和/或假性病变 | CT显示喉部粘膜下肿块样病变或喉部结构浸润性增厚，没有明确边界的肿块病变。受累软组织对比增强后影像显示均匀强化。 | 咽部浸润 | CT显示受累的咽部软组织增厚和强化。 | 淋巴结 | 原发性IgG4相关淋巴结病 | CT显示颈部单个或多个淋巴结有非特异性淋巴结病变。中央性坏死不典型。受累淋巴结在T2WI上呈低信号。FDG-PET显示在受累淋巴结中轻度到强烈的摄取。 | 脑膜 | 肥厚性硬脑膜炎 | CT表现为局灶性或弥漫性硬脑膜增厚，可能延伸至邻近骨、大脑或神经周围播散。MRI表现为等信号T1WI硬膜增厚及T1WI对比增强后均匀强化。继发于炎症的T2WI硬膜增厚呈低信号。FDG-PET的用途有限，因为邻近的脑部强摄取，但可以筛查全身疾病。弥漫性T2/FLAIR高信号类似炎症继发水肿。所有报告的病灶均在注射钆后强化。 | 颅内假瘤 | CT示单发或多发均匀衰减的额外轴向病变，可能是也可能不是硬脑膜，对周围结构有肿块效应。MRI显示T1WI等信号，T2WI低至等信号。增强T1WI MRI显示病灶均匀强化。 | 颅底 | 颞骨浸润 | CT显示乳突腔、中耳和乳突不透明的硬化性改变，可能有骨质侵蚀和中耳结构的侵袭。 | 乳突炎 | 乳突和中耳肿块样病变伴骨质侵蚀性改变的CT表现。病变也可延伸累及周围结构，如颞下颌关节、脑膜、颈静脉孔颈动脉管、翼腭窝、和鼻腔等。 | 海绵窦浸润 | 肿块的MRI表现，T2WI海绵窦低信号,T1WI对比增强后呈弥漫性强化。肿块可表现为神经周围播散和邻近结构的浸润。 |
病例系列
我们最初鉴定了15个病理标本，病理报告怀疑为IgG4-RD。在这些病例中，来自6例患者的7个标本有病理和临床证实为明确的IgG4-RD，伴头颈部受累，并在我们医院进行临床评估和治疗。这6例病人的平均年龄为50.8岁(范围44到58岁)，男女比例2:1(表2)。头部和颈部介入的程度和位置不同:三个病例主要累及淋巴结组织,两例累及颌下腺,和一例累及顶部脑膜/颞骨乳突部。在最初或随访的影像学检查中，6例患者中有5例在头颈部以外也有病变。除1例确诊后立即失访外，平均随访期为4.3年(范围2-10年)。在有随访资料的患者中(5例)，4例接受强的松治疗，1例接受手术切除。由于广泛的全身累及和疾病复发，1例患者除了接受泼尼松（prednisone）外，还接受了xmrab5871(单克隆抗体研究药物)、甲基强的松龙（methylprednisolone）和阿巴西普（abatacept）(融合蛋白fusion protein)。
图1:病例1:45岁男性，活检证实右侧锁骨上IgG4-RD。(A)颈部软组织窗口矢状对比增强CT图像显示右侧颈静脉链的多灶性腺病(箭头)。(B) 3个月后的额部FDG-PET图像显示右侧颈部和左侧骨盆/腹股沟FDG-强摄取（avid）腺病。(C) 15个月后症状复发时，额部FDG-PET图像显示宫颈和盆腔FDG-强摄取（avid）腺病增加，并伴有新的胸腹FDG-强摄取（avid）腺病。(D)最初诊断后3年，软组织窗的眼眶冠状增强CT图像显示，在出现新的眼眶疼痛和眼动症状时，假定为IgG4-RD的眼眶表现伴眼眶脂肪炎症(箭头)。
图2:病例1:45岁男性，活检证实右侧锁骨上IgG4-RD。(A)低倍率(4x)苏木精和伊红染色显示反应性生发中心数量增加(滤泡增生)。(B)高倍率(20x) CD138染色的反应性生发中心显示大量的滤泡内浆细胞。(C)高倍率(20x) IgG染色和(D)高倍率IgG4染色显示大部分滤泡内浆细胞表达IgG4。
图3:病例3:57岁女性，活检证实左侧颌下腺IgG4-RD。(A)面部软组织窗口轴位增强CT图像显示不对称增大，累及左侧颌下腺(箭头)，没有可见的局灶性肿块，也没有邻近炎症。(B) 1周后进行的左侧颌下腺灰度超声图像显示，颌下腺内有一个2.5 cm(卡尺)的混合回声肿块(箭头)。(C)左侧颌下腺彩色多普勒超声显示肿块伴血管增多。颌下腺切除术超过3年无复发。
讨论本系统综述表明，IgG4-RD几乎可以出现在头颈部的所有区域，其CT和MRI表现多种多样，但非特异性，这与非特异性纤维炎症过程一致。本院6例经病理证实为头颈部IgG4-RD的病例，在临床和影像学表现及预后方面也有类似的差异。但是，在已知疾病的背景下，了解IgG4-RD的发病机制、临床诊断标准和治疗选择可以帮助放射科医生诊断疾病复发和疾病新的部位。以下是这些主题的简要概述。IgG4-RD流行病学在文献中IgG4-RD的流行病学的描述不完整；然而，有报告数据指出，在50岁后，对男性的偏好(男女比例3:1)。尽管Uchida等人估计的IgG4-RD的发病率约为0.28-1.08/10万人，每年有336-1,300名新诊断的患者，但尚不清楚其发病率和患病率。这种疾病似乎也有一个普遍有利的长期结果，估计诊断后生存约20年。最近的一项横断面分析报告，在493例IgG4-RD患者中，确定有四种主要的受累模式。1组以胰肝胆道（pancreato-hepatobiliary）受累为主(31%)，2组为腹膜后纤维化伴或不伴主动脉炎(24%)，3组为头颈部受累(24%)，最后4组为全身受累，又称经典Mikulicz综合征(22%)。IgG4-RD发病机理目前的证据表明，其为一种未知的免疫触发触发B细胞的软组织浸润，随后分化为浆细胞。微生物、过敏原和传染性病原体都可能促进初始免疫激活，但越来越多的证据表明自身免疫作用。延长或重复抗原暴露增加辅助性T细胞IgG4和细胞因子的产生,以及巨噬细胞和细胞毒性T细胞的招募(图4)，它们通过释放白介素和干扰素-gamma驱动组织纤维化。滤泡辅助T细胞通过诱导B细胞分化为产生抗体的浆细胞、Ig类转换和IgG4的产生进一步促进病理环境，以进一步增加周期。
图4:病例5:52岁女性，活检证实硬膜IgG4-RD。活检前(A)轴位对比增强T1加权图像和(B)轴位非对比增强T2 FLAIR图像显示右侧颞枕硬膜局灶性增厚(箭头)，无相关下方脑实质信号异常。住院期间症状部分改善;然而，该患者随后失去了随访。
IgG4-RD诊断标准及局限性在2011年发表的IgG4-相关疾病的综合诊断标准考虑到三个主要的因素:在单个或多个器官,临床检查显示特征性扩散/局部肿胀或肿块,血清IgG4浓度>135 mg / dL,典型的组织病理学检查包括显著的淋巴细胞和浆细胞浸润、纤维化和IgG4 +浆细胞浸润。在组织学证实的IgG4- 相关病例中，只有60%的患者血清IgG4水平升高。一个进一步的混杂因素是，一些不表现出IgG4- RD的特征性组织病理学的情况可能表现为血清中IgG4水平的升高。2019年，Wallace等代表美国风湿病学会和欧洲风湿病联盟(the American College of Rheumatology and the European League Against Rheumatism)提出了IgG4相关疾病的细化诊断标准。这些标准确认了IgG4-RD的病理和实验室特征可能被其他几种情况所模仿。该指南首先明确了一套纳入标准，广泛指出疾病过程应表现在特殊部位或具有淋巴细胞浸润的病理特征。在此之后，给出了一系列的排除标准，以帮助排除潜在的混杂的诊断。只有在满足这些纳入和排除标准后，才能根据病理特征、血清IgG4+浓度以及唾液腺、胸部、胰腺、肾脏和腹膜后的受累程度来评估数值分数。
图5:IgG4-RD导致纤维化和肿胀的发病机制
IgG4治疗目前IgG4-RD的治疗指南是基于2015年发表的国际共识的研究结果。历史上，像许多其他自身免疫性疾病一样，糖皮质激素是一线治疗方法。糖皮质激素是诱导缓解最常用的药物，但也有其他免疫抑制疗法，包括硫唑嘌呤（azathioprine）、甲氨蝶呤（methotrexate）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）和利妥昔单抗（rituximab），目的是降低长期使用糖皮质激素的相关风险。糖皮质激素通常在开始时效果良好，但与较高的复发率有关。利妥昔单抗对强的松难治性IgG4-RD有效。如果患者有孤立的、离散的（discrete）病变，则可以考虑手术切除。无论选择何种治疗策略，在诱导缓解、维持和复发期间指导每个患者的治疗的证据都是有限的。影像学在IgG4-RD诊断及随访中的作用影像学研究已经成为IgG4-RD的主要检查和随访的一部分。由于多器官受累，建议全身CT、MRI或FDG-PET/CT检查。典型的CT和MRI影像表现在表1中全面概述了上述内容。虽然通常是双侧的唾液腺受累，但影像学表现是非特异性的，必须结合临床和实验室评估来诊断IgG4-RD。总的来说，系统综述的结果反映了以前报道的头颈部IgG4-RD的影像学表现，伴有均匀的肿胀和强化，并侵袭疾病受累的原发部位附近的邻近结构。由于IgG4-RD的放射影像学表现并不是特异性的，因此应根据解剖受累的部位进行鉴别。考虑到IgG4-RD是一种炎症过程，在PET上典型的有FDG-摄取（avid）也就不足为奇。一项针对26例被诊断为IgG4-RD的日本患者的研究发现，PET帮助26例患者中的11例明确了诊断，这些患者最初被误诊为各种其他疾病，从系统性血管炎到胰腺癌。特别是在怀疑复发或有复发的情况下，PET/CT可能特别有助于确定适合活检的病变，因为炎症活动区可能很容易被识别和靶向。为此，最近一项针对35例确诊为IgG4-RD的中国患者的研究发现，71.4%的患者中，PET显像发现了额外的受累部位，而其他显像方法如CT、MRI或超声并不明显。很少有报道描述超声在IgG4-RD诊断中的作用，并且考虑到疾病的多灶性，一旦组织学证实IgG4-RD，其他影像学检查通常在检查和随访中更有用。定量成像也可能在评估治疗反应中发挥作用，但需要进一步的研究。T1映射显示可量化自身免疫性炎症性胰腺炎中对类固醇治疗的反应，IgG4-RD的腹部表现，而镓（Gallium）SPECT/CT已被提出用于随访评估IgG4-RD对治疗的反应。作者建议对临床上怀疑为IgG4-RD的病人进行影像学检查的一般方法应包括对怀疑的疾病原发部位进行计算机断层摄影或磁共振成像，如有可能再进行活检，以确认诊断。随后应进行CT或FDG-PET/CT全身显像，以排除疾病多器官受累。患有IgG4-RD的患者应该接受影像学检查，以评估对治疗的疾病反应、其他疾病位置和癌症筛查，因为这些患者恶性肿瘤的风险较高。结论IgG4-RD是一类相对较新的炎症，致硬化的病理，影响全身多个器官。主要通过组织病理学和免疫组织化学特征以及确证的影像学发现来诊断，在许多但不是所有的病例中，血清IgG4水平升高。头-颈部IgG4-RD的影像学表现是非特异性和多变的，但通常表现为纤维炎症。因此，放射科医生的主要作用是确定组织病理学证实的IgG4-RD患者的活检部位和复发部位或新的疾病部位。
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