在癌症患者群体中，常常有人会感叹，要是有一种「神药」能够不管什么癌症，一吃就灵，那该多好啊……
这听起来就像是天方夜谭，不过在抗癌领域，确实有一类药品，在满足一定的前提条件下，能够跨越癌种限制为患者提供治疗，这就是今天要说的「广谱抗癌药」。然而，不限癌种并非所有癌症皆可治，也不是说可以完全治愈癌症，而是与其他抗癌药的单个适应症相比，广谱抗癌药会根据某个特定分子标记物筛选出合适的患者，而这个特定分子标记物可能分布在多种癌症当中。2018年11月FDA批准第一个获靶向的广谱抗癌药——LOXO-101（拉罗替尼），该药一经问世，就因其「只看基因突变、不看癌种」的广谱性，引发巨大关注。这个传奇的抗癌药主要用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。具体包括肺癌、软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、甲状腺癌、乳腺癌、等在内的17种肿瘤。通俗的说就是：不管什么种类的癌症（组织/细胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用拉罗替尼进行治疗。此次批准是基于拉罗替尼在多项临床试验中的表现，其中2018年2月《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表三项安全性和有效性临床研究结果，拉罗替尼对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体有效率为75％。LOXO-101的出现，像是打开了一扇“广谱抗癌”新世界的大门。在其获批后不久，我们惊喜地看到一款又一款新的广谱抗癌药接连出现，为全球癌症患者带来了新的希望！2019年获FDA批准的Entrectinib（恩曲替尼），除了针对NTRK的靶点外，还同时可以治疗ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌患者。同样，该药不限癌种，只看突变。与拉罗替尼相同的是，两者均可治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者，不过恩曲替尼又多了一个适应症，就是可以治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。恩曲替尼获得FDA批准上市，是基于多项临床研究的数据，包括II期研究STARTRK-2、I期研究STARTRK-1和I期研究ALKA-372-001等。其中，在51例局部晚期或转移性ROS1阳性的非小细胞肺癌患者中，恩曲替尼产生了78%的反应率，55%的患者应答时间达到12个月或更长。而在今年线上举办的ASCO年会上，恩曲替尼在成人实体肿瘤和儿童复发性或难治性实体瘤的治疗方面更新了最新数据，数据显示：截止到2019年7月1日，14名中的12名患者对entrectinib有客观反应（肿瘤缩小或消失），也就是说有效率达到了86%！随着恩曲替尼在国外的上市，「精准医学」时代也越来越触手可及，基于特定基因背景的生物标志物，而不是发病部位的癌症疗法开启了肿瘤治疗的新篇章。更振奋人心的是，针对上述NTRK融合突变靶向药耐药的二代药物，目前也在积极研发中。也就是说一代NTRK靶向药耐药后，患者依然有机会用上新一代药物，继续控制肿瘤。拉罗替尼和恩曲替尼的出现无疑给很多晚期患者带来了全新的选择和希望，但目前均未在国内上市。国内患者只能选择出国购买，但费用也非常昂贵。好消息是，经过严格的审批流程，拉罗替尼和恩曲替尼的临床试验正式获批在中国招募患者！这意味着，国内的患者也终于有机会免费用上这些美国的抗癌「特药」！科普君也会及时发布相关的招募信息，大家记得关注哦。2020年5月，首个RET突变靶向药LOXO-292(Retevmo)获FDA批准上市，为非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和甲状腺癌患者带来了新希望。适应症为晚期RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）和RET融合阳性甲状腺癌的患者。LOXO-292是一款用于治疗RET激酶异常癌症患者的明星药物，在2019年第20届世界肺癌大会（WCLC）上更新的LOXO-292在LIBRETTO-001的1/2期临床试验中的数据惊艳了很多人。LOXO-292治疗含铂化疗后RET融合NSCLC的临床数据实验中非小细胞肺癌队列中有105例经过重度治疗的RET融合患者以及34例未经治疗的RET融合患者。从上图中可以看出，既往接受多种前期治疗的NSCLC患者接受LOXO-292治疗后的客观缓解率（ORR）为68%，完全缓解率为2%，中位缓解时间（DOR）达到20.3个月，中位无进展生存期（PFS）达到18.4个月，并且客观缓解率、缓解持续时间、无进展生存期不因先前接受的治疗种类不同而有所差异。而值得一提的是，这款药物对于脑转的效果也非常惊人，对于11例出现脑转移患者的中枢神经系统客观缓解率更是高达91%。RET变异在很多癌种中可见，RET融合在NSCLC中只占1%~2%，发生比例并不高，主要见于不抽烟、年轻、腺癌患者。但肺癌患者整体基数大，虽然RET融合发生率不高，但患者人数多，受益的人群依然众多。LOXO-292是一种全新的、高选择性的小分子RET抑制剂，治疗效果非常好，更加精准，而且副作用非常低。同样属于RET靶向药的BLU-667的临床试验数据也是一路高歌（极好的颅内有效率），有望早日造福患者。2020年6月17日，默沙东公司宣布，FDA已批准Keytruda第二项「不限癌种」的新适应症上市。用于治疗有高肿瘤突变负荷（TMB-H）≥10个突变/兆碱基的无法切除或转移性实体瘤的成年和儿童患者。TMB—肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden），是指每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。通俗的讲就是肿瘤基因的突变密度。通常来说突变多，则TMB高，则更容易对免疫治疗发生响应。此次获批是Keytruda的第二个不限癌种的适应症。首次获批是在2017年5月被批准用于微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体肿瘤患者，成为全球首个不区分肿瘤来源的免疫药物。此次适应症获批是依据KEYNOTE-158临床试验。KEYNOTE -158是一项多中心、多队列、非随机、开放标签的试验。该研究共纳入了1032例患者，可评估TMB的患者共751例，其中99例（13.2%）为TMB-H（≥10个突变/兆碱基）。研究结果显示，非TMB-H组的客观缓解率（ORR）仅为6.7%，而TMB-H组的ORR为30.3%。也就是说，相比非TMB高的患者，TMB高的患者使用K药客观缓解率高出近4倍。此次Keytruda基于TMB检测新适应症的获批，将会带动更多免疫治疗药物以TMB为检测指标，从而使得更多PD-L1阴性的患者也能用上免疫治疗。在肿瘤精准治疗和个体化疗法的时代，通过对患者的具体情况进行更深入的分析，找到最适合他们的疗法，是更为重要的目标。而越来越多的广谱抗癌药的上市，也是精准治疗的进一步发展。一方面我们期待进一步完善和标准化基因检测及生物标志物检测，让更多患者能够得到有效全面的筛选；另一方面也期望基因检测可以更好的指导临床治疗，给患者带来更合适的治疗方法。责任编辑：觅健科普君[1] FDA approves third oncology drug that targets a key genetic driver of cancer, rather than a specific type of tumor[2] FDA ApprovesFirst Therapy for Patients with Lung and Thyroid Cancers with a Certain GeneticMutation or Fusion[3] https://www./web-exclusives/fda-approves-selpercatinib-for-ret-fusion-nsclc-and-thyroid-cancers
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