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今天的推送我想一定特别应景，搜索的关键词是“年度”，适逢每年的年底或者年初，值得花点时间看一下从监管的角度，哪些活动是必须以年度为单位，定期去做的，或者哪些活动按年度去做容易发生一些问题。 点击今天的阅读原文，可以查看|搜索2018~2020部分药监局飞行检查的缺陷项：
概括下来，有这么几点：
产品的年度质量回顾 APR（Annual Product Review）或者PQR（Product Quality Review），应该包括哪些内容，GMP的第二百六十六条中有明确的规定，所以，如果企业抱有侥幸心理，觉得可以少掉一些项目，甚至是不做，那么对不起，肯定得有发现项等着。 比如下面这条：
产品年度质量回顾分析报告内容不够合理、全面。部分企业未按照操作规程规定的全部内容进行分析，有的企业只对产品检验结果回顾分析，未对物料、生产关键控制点、确认与验证、偏差等方面进行回顾分析。另外，对于产品工艺稳定性、标准适应性和质量趋势信息不准确、不全面。
2018年未按要求进行产品质量回顾分析
舒肤止痛酊2018年度产品质量回顾报告中未对中间品中药浸渍液质量和收率情况进行回顾分析。
甚至的的发现项和哪些人应该参考年度管理评审（MD中的说法）也有明确的规定，管代级别还不够，需要企业负责人组织实施。
2018年12月21日，管理者代表主持进行年度管理评审，无证据证明企业负责人组织实施管理评审活动。
企业2018年度质量回顾分析报告中，对成品有效性的相关关键控制点及参数进行了生产过程控制能力分析，但对于中间产品（如单次收获液病毒滴度、原液病毒滴度）的趋势分析仅以内控标准作为上下限，尚未累计足够的数据并运用统计分析工具对生产过程控制能力进行有效评价，不利于及时发现和判断不良趋势。
2018年度注射用醋酸奥曲肽产品质量回顾分析报告中缺少含量均匀度、异常毒性检测项，环境监测数据及与药品直接接触的氮气质量数据。
产品年度质量回顾报告中未对所有质量指标进行回顾。有的企业未对制药用水系统、空调系统的微生物水平设置警戒线、纠偏线，未对各项指标进行趋势分析。
地塞米松磷酸钠注射液（1ml:2mg）2018年度质量回顾分析报告显示：回顾了108批次，其中（1803041B-1803102B）共12批次出现了中间产品含量连续偏低的不良趋势，维生素C注射液（2ml:0.5g）2018年度质量回顾分析报告显示：回顾共计43批次，其中23批次中间产品PH值均在平均PH值以上，另外20批次均在平均PH值以下，企业未进行原因调查 ，以确定产品及工艺改进方向；
点评：统计水平在APR过程中非常关键，另外的一个环节就是数据的收集与整理。
柴胡注射液（2ml）2018年度质量回顾分析报告显示：共生产256批次，其中有4批次产品峰5比值和有15批次糠醛超出警戒限，未进行偏差调查；18040501A～18042701A共计20批次pH值连续低于平均值，未进行异常趋势分析；
《2018年度静注人免疫球蛋白（pH4）产品质量回顾分析报告》（文件编号：HLGF/4ZB-000-013（2018-IVIG））趋势分析中，未对麦芽糖含量达到警戒限涉及的批次进行调查。
2018年度土霉素片（规格：0.25g）质量回顾分析报告中，个别批次制粒工序颗粒水分超出纠偏限，但未对不良趋势进行评估。
2018年度产品质量回顾分析报告未收集2018年度生产的52批次医用氧（气态）成品的检验数据并进行趋势分析；
香丹注射液2018年度产品质量回顾分析报告中，成品的含量结果采用RSD%进行趋势分析，分析方法不合理；
例如，2017年度注射用盐酸氨溴索（15mg、30mg）质量回顾报告趋势分析中缺少警戒限和纠偏限的内容；
2017年度消炎止咳胶囊回顾分析报告内容不全，缺少稳定性考察情况等内容；对数据趋势未运用统计学方法进行分析；对报告中表述的总收率波动较大的情况未开展相应的调查处理。
点评：靠纸质记录去管理，很难快速发现不良趋势，企业的管理思维如果不变，还是停留在纸质层面，那么管理很难得到有效提高。
《2018产品年度质量回顾分析报告》〔人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞）〕（编号：PQR-2018-02）未对纯化岗位纯化收率数据进行分析评价；未将各类变更进行的30批试验批次进行分析评估。
工艺的年度再确认 企业灭菌过程年度再确认报告（EL1-090062B）中周转箱尺寸为60*45*49，但灭菌记录中的周转箱尺寸为65*55*49和56*45*43。
点评：周转箱究竟是什么用途，在灭菌过程中是否足够关键，在缺少了这些背景信息的情况下，很难做出准确的点评，不过潜意识里觉得，周转箱也许并没有那么重要。
企业2016年4月首次进行工艺验证，验证批量为5kg，验证批量未涵盖实际生产的最小批量和最大批量。企业工艺验证周期规定为两年，以年度产品质量回顾分析的形式进行回顾性再验证，但未按照持续工艺确认的要求进行分析。
点评：年度产品质量回顾等同于再验证或者赞同于持续工艺确认？这家企业的理解可能出了问题，按确认和验证的附录中的要求，“持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态”，APR的要求比持续工艺确认的要求要多得多。
设备的年度再确认
降脂宁片2018年度产品质量回顾分析报告中润药机、热风循环烘箱等设备确认周期为1次/2年，与实际不吻合。
葡萄糖氯化钠注射液年度质量回顾分析报告》（文件编号：H01-R004）中，对2018年1月-12月期间A、B、C三条生产线生产的葡萄糖氯化钠注射液分别进行了回顾分析，但未对各条生产线生产产品情况进行比对分析。《1＃制工艺用水系统质量回顾报告》（文件编号：H01-R901,A06）中对纯化水电导率、微生物限度等进行了趋势分析，但未根据年度监测数据对警戒线、纠偏限进行修订。
2015及2016年度解郁安神颗粒未开展产品质量回顾，2017年该品种产品质量回顾分析报告内容不全；未对2015年以来纯化水及空调系统监测数据进行趋势分析。
点评：假定同一产品，在不同的产线上进行生产，按照监管的期望，应该对不同产线的产品进行统计，另外就是对于公用系统的趋势分析后，需要对上下警戒限进行一个调整。
供应商的年度审核
查供应商审核记录，梯度驱动输入板的贴片电阻电容一端脱焊退回计划物流部，但企业对该供应商的2018年度审核未输入此问题。
企业与硫酸阿托品原料药供应商绍兴民生医药股份有限公司签订的2019年度质量保证协议无签订日期。
供应商为A公司，企业未能提供2014年度A公司合法票据，企业未能提供140401批阿胶采购前供应商审计记录和质量保证协议，企业无法提供资料证明140401批阿胶的合法来源。
当年做医疗器械的时候，被批评Pharma Thinking，不过看到这条发现项，应该是MD方面的，觉得MD的监管理念还是挺先进的，偏差中涉及到供应商的部分，会要求在对供应商年度审核时特别关注。
其他 产品销售记录不全，2019年度的产品销售记录单中缺少生产批号，购货单位地址等信息。
现场检查时维生素C发酵车间配料室存放有2019年度4月1日领用的硫酸铵、硫酸镁等剩余物料未按照《退料管理制度》（LY/SMP/1/JY06/013）要求及时退库；维生素C发酵车间配料室，现场检查时发现固体氢氧化钠（批号403211）货位卡记录（82.9kg）与实际重量（90kg）不相符合
点评：这本质上是文件设计的问题。
空调工曾某某，未参加2019年度的安全防护全员培训。
企业对2019年2月份新招聘人员进行了岗位知识等培训，制定了年度培训计划，并开展了培训，但未进行考核评估，培训效果欠佳，如提问QA监控员谢某某对检验操作规程不熟悉。
冻干粉针剂车间灯检岗位操作人员对澄明度检测仪“照度”的测量方式不熟悉；企业2019年度对相关人员进行了培训，但未对培训效果进行评估；
企业2019年已开始对员工进行培训，有培训记录，但未能提供2019年年度培训计划。
药品长期稳定性试验间中未见2018、2019年度的宫瘤宁胶囊样品；
点评：这本质上是培训体系的问题，之前培训相关的发现项分析就空调工这一点吐槽过，就不再多说了。
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