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母庆典 陈立云（浙江大学）| 供 稿 王福俤团队（浙江大学）| 审 校 铁作为必需微量元素，参与调控机体重要生理过程，其稳态代谢对于维护机体健康至关重要。铁稳态代谢的维持受到严密而精细地调控，一旦稳态失调控而导致的铁过载或铁缺乏均可引发多种疾病。大量研究成果揭示铁离子及其转运体和铁代谢相关基因在维持免疫系统稳态过程中发挥重要作用，深入理解铁稳态调控网络有助于为免疫相关疾病开拓新型防治策略。作者总结了靶向铁死亡（Ferroptosis）或铁稳态代谢在抵抗病原体感染、调节炎症以及提升免疫治疗等方面的临床前期最新研究成果，讨论与展望了这些重要策略在临床治疗应用的广阔前景。 近日，浙江大学医学院王福俤/闵军霞团队在《Science Bulletin》（影响因子为9.511）期刊发表题为“The role of iron homeostasis in remodeling immune function and regulating inflammatory disease”的综述 [1]。 论文Online首页截屏 作者综述了炎症反应和感染性疾病发生发展过程中细胞铁稳态变化规律及分子机制、宿主与病原体对铁摄取及竞争机制等最新研究进展。此外，作者深入讨论了铁稳态代谢调控巨噬细胞、B细胞、T细胞等免疫细胞增殖、分化及其发挥效应的分子机理，包括铁作为辅助因子参与免疫细胞内TLR4信号通路的调控、线粒体氧化呼吸链的传递、转录后调控以及表观遗传修饰等。值得关注的是，作者总结了靶向铁死亡或铁稳态代谢在抵抗病原体感染、调节炎症以及提升免疫治疗等方面的临床前期最新研究成果，讨论与展望了这些重要策略在临床治疗应用的广阔前景。（图1） 图1 Graphic abstract 01 铁稳态调节机制 作者首先总结了机体铁稳态平衡的分子调控机制。机体铁代谢受到一类被称为铁调素（hepcidin）分子的精密调控。Hepcidin通过结合细胞膜表面的FPN1，促进后者内吞降解，从而抑制肠道上皮的铁吸收以及巨噬细胞对衰老红细胞中铁的再利用[2]。Hepcidin作为肝脏分泌的激素受到多条通路调控：血清铁与肝脏胞内铁通过BMP6/SMAD4通路上调hepcidin[3]；氧化应激、造血过程和能量代谢分别通过各自通路下调hepcidin。而在病原体感染及炎症反应过程中，诸多炎症因子通过JAK2/STAT3通路上调hepcidin的表达[4]；过量的hepcidin导致巨噬细胞内的铁潴留和循环系统内游离铁含量的下降，这也是机体对抗病原体感染的重要机制之一。(图2) 图2 hepcidin-ferroportin轴调控系统铁稳态模式图 02 铁代谢对宿主防御的影响 随后，作者总结了铁过载促进多种病原体（包括疟原虫、细菌、真菌等）感染的研究进展，详细阐述了宿主通过重塑铁稳态代谢来抵抗胞外和胞内病原体感染的机制：机体通过Hepcidin-Ferroportin轴来降低血液中的非转铁蛋白结合铁（NTBI）以抑制胞外菌感染；通过NO-Nrf2通路上调FPN以控制以沙门氏菌为代表的胞内菌生长（图3）[5]，通过FPN提升含沙门氏菌液泡的铁水平和ROS水平以控制感染（图3）[6]，通过钙卫蛋白（calprotectin）、脂质运载蛋白2（LCN2）等铁螯合蛋白控制细菌感染等[7,8]。更进一步的，作者探讨了临床上补铁和螯合铁对于病原体感染的影响。 铁元素不仅影响嗜铁病原体的生长，还会影响宿主本身的免疫功能。作者着重概述了近些年来铁元素影响机体免疫功能和炎性疾病的进展。 03 胞内铁调控巨噬细胞极化和细胞因子产生 巨噬细胞内的铁含量能调控巨噬细胞中炎症因子的产生，但调控的方向和方式并不唯一。在沙门氏菌感染的巨噬细胞中，铁积累被报道降低TNF-α等促炎因子的产生，其机制可能是铁元素促进了IL-10等抑炎因子的产生[9]。然而，也有体内和体外实验表明，巨噬细胞内铁积累会促进巨噬细胞向促炎症方向极化、以及通过TLR4/TRIF通路促进TNF-α等促炎因子的表达（图3）[10]。此外，铁元素还被报道可以调控巨噬细胞内的三羧酸（TCA）循环，进而调控细胞因子的产生[11]。基于铁的促炎性作用，铁氧化物纳米颗粒被报道通过促进促炎性巨噬细胞极化来抑制肿瘤生长。 图3 胞内铁含量对巨噬细胞功能的影响 04 铁代谢紊乱对后天免疫的影响 活化后T细胞和B细胞都有较高的铁需求。系统性铁缺乏会抑制T细胞的增殖和响应能力，缺铁性贫血儿童体内T细胞比例下降，而补铁能改善这一情况。而系统性铁过载病人常伴随CD4、CD8T细胞比例失衡，另外，系统性铁过载也会提升T细胞内ROS水平，造成DNA损伤、降低T细胞响应能力[12]。在分子机制上，铁离子可以在转录后调控层面调控GM-CSF等细胞因子的产生、可能通过Tet蛋白负调控DNA甲基化、通过细胞色素c的氧化还原过程调控T细胞线粒体功能[13,14]。因此，靶向T细胞铁代谢是控制T细胞介导的炎症或提升T细胞免疫治疗效果的潜在策略。 B细胞缺乏铁会出现增殖受损和抗体响应衰弱，而补铁可以改善这一情况。有研究表明，铁离子通过调控去甲基化酶Jmjc的活性来调控细胞周期蛋白Cyclin E1的表达，从而调控B细胞的增殖和抗体产生[15]。补铁被报道可以提高肯尼亚儿童接种抗麻疹疫苗后的抗体产生水平，因此，补铁或许是提高抗体响应的可行策略，尤其是对铁缺乏人群而言。 图4 铁代谢改变重塑T细胞和B细胞的功能 05 靶向铁死亡对炎症性疾病和癌症的治疗作用 作者最后重点综述了铁死亡（ferroptosis）在炎症性疾病和癌症中的影响和潜在应用。铁死亡是一种铁依赖性的新型程序性细胞死亡形式，最早由哥伦比亚大学的Brent R Stockwell教授于2012年提出[16]。近年来大量研究证据表明铁死亡在诸多炎症相关疾病的发生发展过程中发挥了至关重要的作用。 例如，在阿霉素诱导的心肌病模型和心脏缺血再灌注模型中，使用铁死亡特异性抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）可以显著减轻心脏的损伤[17]；在心脏移植的小鼠模型中，铁死亡通过TLR4/ IFNs-I signaling pathway信号通路促进中性粒细胞的招募和浸润[18]；而在铁蛋白（ferritin）心脏特异性敲除的小鼠模型中，浙大王福俤团队的研究首次揭示了胱氨酸转运膜蛋白Slc7a11能够通过阻断心肌细胞发生铁死亡而有效逆转铁蛋白缺失导致的心肌病[19]。该团队的早期研究表明Slc7a11也可以通过调控肝脏细胞的铁死亡参与铁过载小鼠肝脏损伤的发病机制[20]。而在另一项研究中，研究人员发现通过靶向金属离子转运蛋白Slc39a14能够显著抑制由于非转铁蛋白结合铁（NTBI）蓄积和肝细胞铁过载导致的肝细胞铁死亡和肝纤维化过程，为进一步深入研究肝纤维化及肝硬化的致病机制提供了新思路[21]。 铁死亡和肿瘤的发生发展同样密切相关。有研究表明，在乳腺癌细胞系上应用δ-2受体激动剂西拉美新和酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼可以通过提升铁水平诱导铁死亡的发生[22]。另有研究表明，在人肝癌细胞系上应用类风湿性关节炎的治疗药物金诺芬同样可以诱导铁死亡的发生，并且可以被铁死亡特异性的抑制剂Fer-1所挽救[23]。而在肿瘤的免疫治疗方面，研究人员发现，从激活状态CD8 T细胞中释放的IFN-γ可以通过JAK1-STAT1通路抑制肿瘤细胞上胱氨酸转运体SLC7A11和SLC3A2的表达，提示靶向肿瘤细胞中胱氨酸/半胱氨酸含量可能成为提升肿瘤免疫治疗效率的潜在策略[24]。 06 结语和展望 综述的结尾处，作者肯定了铁代谢调控免疫系统和炎症性疾病研究领域所取得的卓越成就，但也指出了当下研究存在的局限性。许多临床试验着眼于通过补充铁来增强细胞毒性T淋巴细胞的杀伤功能和B淋巴细胞分泌抗体的水平，但试验的样本都相对较少。此外，关于细胞内铁水平是否影响免疫细胞的线粒体功能，铁代谢相关基因是否在不同的免疫环境中扮演不一样的角色，以及铁死亡是否会对免疫细胞的分化，功能及生存有影响，这些领域尚存在许多未知的空白，有待后来者展开进一步深入的研究。 浙江大学医学院硕士研究生母庆典、博士后陈立云为共同第一作者；浙江大学医学院王福俤教授和闵军霞教授为共同通讯作者。 浙江大学医学院博士生高笑童、沈舒颖和临床专业（5 3）本科生绳文静参与论文撰写。 该成果得到国家自然科学基金和国家重点研发计划的资助。 《Science Bulletin》由中国科学院和国家自然科学基金委员会共同主办，快速发表自然科学与技术各领域的原创性研究成果、有洞察力的综述、前瞻性展望以及对热点科学问题的报道和评论。影响因子为9.511。 参考文献 1.Qingdian Mu#, Liyun Chen#, Xiaotong Gao, Shuying Shen, Wenjing Sheng, Junxia Min（闵军霞）*, Fudi Wang（王福俤）*. The role of iron homeostasis in remodeling immune function and regulating inflammatory disease. Science Bulletin 2021. 2.Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004;306:2090-3. 3.Parrow NL, Fleming RE. Bone morphogenetic proteins as regulators of iron metabolism. Annu Rev Nutr 2014;34:77-94. 4.Verga Falzacappa MV, Vujic Spasic M, Kessler R, et al. STAT3 mediates hepatic hepcidin expression and its inflammatory stimulation. Blood 2007;109:353-8. 5.Nairz M, Schleicher U, Schroll A, et al. Nitric oxide–mediated regulation of ferroportin-1 controls macrophage iron homeostasis and immune function in Salmonella infection. J Exp Med 2013;210:855-73. 6.Lim D, Kim KS, Jeong J-H, et al. The hepcidin-ferroportin axis controls the iron content of Salmonella-containing vacuoles in macrophages. Nat Commun 2018;9:1-12. 7.Flo TH, Smith KD, Sato S, et al. 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