自然杀伤细胞：从基础研究到治疗策略

人生小哲理

 

干细胞者说

不贬不褒

如实陈述

方为科普之道

NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用，不显示肿瘤杀伤的特异性和MHC限制性。目前，基于NK细胞的肿瘤免疫疗法逐渐被挖掘出来。

撰文：小明月

来源：干细胞者说

●  　  ●    　●

自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK细胞 )，是除 T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，甚至参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。

NK细胞来源于骨髓造血干细胞，属于先天免疫系统的核心细胞，约占血液中所有免疫细胞数量的15%；主要分布于外周血、肝脏和脾脏。在人体内NK细胞主要特征为CD3−CD56+淋巴细胞群。

图：近岸蛋白制作

1

NK细胞发育和分布

NK细胞在机体内由CD34+造血祖细胞（HPC）发育而来，是一个连续的过程，共同淋巴细胞祖细胞（CLPs）逐渐下调CD34，上调CD56，促使NK细胞分化与成熟。在小鼠中，共同淋巴样祖细胞（Common lymphoid progenitor, CLP）产生共同ILC前体（Common ILC precursor, CILCP）。而CILCP可产生NK细胞、辅助样ILCs。

从CILCPs开始，NK细胞发育至少包括五个阶段：NKP→rNKP→CD27+CD11b−NK→CD27+CD11b+NK→CD27−CD11b+NK。   

来源：Cell

在人类中，一个接近CLPs的多能祖细胞能够产生ILCs的所有亚群。从CLP发展出ILC限制的CILCP，进而产生NK限制的NKP。NKs的特征是CD122的表达以及CD34和CD127的丢失。T-bet和Eomes的表达是进一步分化为功能性NK细胞所必需的。

CD56的表达可以分两个NK细胞亚群，CD56dim和CD56bright，其中CD56- NK细胞具有抗肿瘤细胞毒性，并且两个亚群都能够产生细胞因子。两种活化表面受体NKp46和NKp80在两种NK细胞亚群中均有表达。CD56bright NK细胞通过获得CD16、PEN5和CD57的表达而分化为CD56dim NK细胞。

NK细胞存在于大多数器官（骨髓、肺、淋巴结、外周血、脾脏和肝脏）。研究显示，NK细胞也存在许多其他器官中，如肠、皮肤、膀胱、扁桃体、子宫、胸腺、肾脏、胰腺、脂肪组织，甚至在小鼠大脑中。

2

NK细胞生物学功能

NK细胞大多数具有抗肿瘤细胞毒性。它们可产生大量分子（穿孔素、颗粒酶、人体颗粒溶素）的溶解颗粒，这些分子可诱导应激细胞的细胞死亡。

NK细胞亦表达多种肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，如FASL和TRAIL，分别与相应的受体FAS或TRAILR结合诱导靶细胞凋亡。

此外，NK细胞产生一系列细胞因子（IFN-γ、TNFα、IL-10）、生长因子（GM-CSF）和趋化因子（CCL3、CCL4、CCL5、XCL1）。

NK细胞可以通过与DC细胞、巨噬细胞和T细胞相互作用来形成免疫反应。

细胞表面抑制性和激活受体之间的动态平衡保证了NK细胞效应功能的调节。这些抑制性受体，可识别各种形式的主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子。因此，靶细胞上MHC-I分子的减少或缺失可降低源于NK细胞的抑制性信号的强度，因此促进NK细胞的激活。激活性受体和天然细胞毒性受体的参与也会导致NK细胞的激活。

K细胞还可介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），同时也是目前热门抗体药物发挥临床效果的重要作用机制。

3

基于NK细胞的治疗策略

依据NK细胞的抗肿瘤特性，目前已经开发了几种治疗策略。

• 细胞因子：IL-2和IL-15，可提高机体内NK细胞活性，但潜在的恶化免疫反应是一个安全问题。

• 活化的NK细胞：将健康捐赠者的NK细胞在体外以IL-2和IL-15刺激后，再输住到癌症患者的血液中。

• 基因工程化NK细胞：CAR-NK细胞转基因表达抗B细胞恶性肿瘤的抗CD19或抗CD20受体，IL-2和IL-15增强NK细胞存活，或NKG2D提高肿瘤识别和溶解等不同治疗策略均正在临床试验进行中。

• 单克隆抗体：针对肿瘤相关抗原的治疗性抗体，如分别识别CD20和EGF受体的利妥昔单抗或西妥昔单抗，可通过NK细胞诱导ADCC。针对抑制分子的抗体，如识别NKG2A的单抗，可增强NK细胞的反应。调控NK细胞检查点的大分子药物亦正在开发中。

• NK细胞衔接器：靶向肿瘤抗原（如CD19、CD20或EGFR）、NKp46和CD16的多功能抗体将肿瘤细胞和NK细胞结合在一起，从而触发毒杀肿瘤细胞机制和促进NK细胞分泌细胞因子。

作为抗癌的第一道防线，NK细胞已经成为免疫治疗临床试验中重要的一环，早在公元2000年，研究就已经证实小鼠癌症的发生和NK细胞自身的缺陷有关。

随着NK细胞在抗肿瘤方面的探索愈发深入，越来越多的临床研究者希望了解NK细胞是如何对抗肿瘤的。当然，由于NK细胞抗癌的普遍性，所以近年来NK细胞用于治疗癌症的种类也愈发多样化。这也使得NK细胞疗法很可能会像PD-1/PD-L1抑制剂一样，在未来成为广谱抗癌药的一种。

NK细胞临床试验

参考资料：

[1] Niklas K. Björkström et al. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues. Nature Reviews Immunology (2016).

[2] SnapShot: Natural Killer Cells（来源：Cell）