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中华医学会|肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)

 钱首相小泉 2021-02-15
中华医学会|肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)

2002年,中华医学会肝病学分会肝纤维化学组在曾民德、王泰玲和王宝恩等教授组织下,制订了《肝纤维化诊断及疗效评估共识》,该共识对指导临床医师开展肝纤维化诊治工作提供了很大的帮助。近年来,肝纤维化基础和临床及其认识方面获得不少进展,为此中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会中华医学会感染病学分会组织国内本领域相关专家,对相关资料进行整理和分析,形成《肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)》,以便更好地指导临床医师进行合理的诊断和治疗肝纤维化。随着肝纤维化诊断和治疗研究的不断深入,本共识将适时更新。

本共识采用共识分级的评估、制订和评价(GRADE)系统,对循证医学证据质量和共识级别(表1,2)进行评估。在形成共识时,不仅考虑到证据质量,还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好与价值观的可变性,以及资源合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。

中华医学会|肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)
中华医学会|肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)

1 肝纤维化诊断和评估

1.1 肝活检组织病理学

目前,肝活检组织病理学检查仍是肝纤维化诊断的“金标准”。为进一步降低肝活检的风险,建议需严格把握适应证和禁忌证,并推荐在影像学引导下的肝活检。当存在腹水、凝血功能异常或PLT<60×10^9/L时,经皮肝活检的风险较大,此时可选择经颈静脉肝活检。此外,在组织病理学诊断方面尚存在观察者内和观察者间的差异。

1.1.1 肝活检组织病理学检查的基本要求

粗针穿刺(最好用16G),标本长度须在1.0 cm以上(1.5~2.5 cm),至少在镜下包括6个以上汇管区。肝穿刺标本应作连续切片,常规作苏木精-伊红、网状纤维和(或)Masson三色染色,以准确判断肝组织内炎症活动度、结构改变及纤维化程度,并根据需要增加免疫组织化学染色或病毒的抗原或核酸原位杂交检测,以及聚合酶链反应法、酶学和金属含量检测等,以进一步满足基础和临床研究以及评估药物治疗效果的需要。

1.1.2 肝组织炎症分级和纤维化分期

目前常用的有Scheuer、METAVIR以及Ishak评分系统。 表3和表4列出4个评分系统关联性及优缺点并进行了比较,这些评分系统均重视纤维间隔(桥接纤维化)的出现对病变进程的判断意义。组织学分期按S0~S4区分。S0为无纤维化;S1为轻度纤维化;S2为中度纤维化;S3为进展期肝纤维化;S4为肝硬化。目前,临床病理学分期诊断中,普遍注重判别有无显著纤维化的意义,以S0-1表示无显著纤维化,以纤维间隔或桥接纤维化出现,即Scheuer和METAVIR≥S2或Ishak≥S3定义为显著纤维化(SF),Scheuer和METAVIR≥S3或IshakS4定义为进展期肝纤维化(AF)。

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1995年,国内学者以Scheuer评分系统为基础修订了慢性肝炎的病理学诊断标准(表5),并在临床广泛应用。近期有学者提出了评估肝纤维化/肝硬化逆转的病理学新分类,称为P-I-R分类,该分类对有纤维间隔(Ishak≥3期)作了进一步分析,根据纤维间隔的所占比例不同,将肝纤维化分为进展型(P)、逆转型 (R) 和不确定型 (I) 三类,并且进一步提出了肝纤维化评价新标准,即“北京标准”,可细分出具有纤维化逆转趋势的患者,是对传统肝纤维化分期标准的有益补充,在组织学上进一步明确了肝纤维化逆转的定义。

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1.1.3 图像分析对肝组织进行定量评估

略。

1.1.4 组织病理学诊断的局限性

略。

推荐意见1

肝组织病理学检查是肝纤维化诊断的金标准(A1)。肝组织标本长度须1.0 cm以上(1.5~2.5 cm),至少在镜下包括6个以上汇管区(B1)。

推荐意见2

临床上肝组织炎症和纤维化病理学诊断采用Scheuer评分系统,药物治疗前后肝纤维化疗效评估应采用Ishak评分系统(B1)。必要时应用图像分析对肝组织进行纤维化定量评估(B2)。

1.2 肝静脉压力梯度 (HVPG)

推荐意见3

HVPG与进展期肝纤维化程度相关,是肝硬化门静脉高压诊断和危险分层的金标准,其标准化检测及无创替代技术在肝硬化治疗目标评估中具有重要价值(B1)。

1.3 血液生物化学指标

目前,尚缺乏血清特异性肝纤维化诊断指标。单一血液指标对肝纤维化评估作用有限,联合检测和评估可提高诊断价值。目前,已对数个以血液学检查结果为参数的肝纤维化无创诊断模型进行了评价,部分模型诊断价值较高(表6),无创诊断模型只能在一定程度上替代肝活检,可减少约30%~40%的肝活检需要。需要注意的是这些诊断模型大多来自慢性乙型肝炎(CHB)和CHC,且只对无纤维化或有极重度纤维化的患者有价值,对中间程度肝纤维化和其他原因所致的肝纤维化分期的预测价值尚不尽人意。目前,较简单且有临床应用价值的主要有APRI[APRI=AST×100/PLT]和 FIB-4[FIB-4=(年龄×AST)/(PLT×ALT 1/2)]。APRI指数的构建源于CHC患者,成人APRI≥2预示发生肝硬化,APRI<1用于排除肝硬化,近年研究结果显示,该指数对CHB诊断价值并不高。FIB-4可用于CHB患者,≥3.25用于诊断METAVIR≥F3,FIB-4<1.45用于排除METAVIR≥F3的诊断效能较高。

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推荐意见4

目前尚缺乏准确性高的肝纤维化血液学诊断指标,FIB-4和APRI等对诊断有一定的帮助,可减少约30%~40%的肝活检需要(B2)。

1.4 影像学评估

1.4.1 超声

略。

1.4.2 CT和MRI

略。

推荐意见5

常规超声、CT、MRI在早期肝纤维化无特征性发现,对肝纤维化早期诊断意义不大,但有助于诊断肝硬化和发现肝占位(C2)

1.4.3 弹性成像

1.4.3.1 瞬时弹性成像(TE)

TE是一种较新的无创性诊断肝纤维化技术,通过测定肝脏的弹性评估肝纤维化程度,目前已临床应用的是FibroScan和FibroTouch。基本原理为利用特殊探头震动产生一个瞬时低频脉冲激励,使肝组织产生瞬间位移和剪切波,跟踪并采集剪切波可获得组织弹性模量,通过肝硬度测定 (LSM) 评估肝纤维化程度。剪切波速度越大,LSM值越高,检测区内肝组织越硬。

推荐意见6

在CHB患者中,胆红素正常、ALT<5×ULN的CHB患者LSM≥17.0 kPa时考虑肝硬化,LSM≥12.4 kPa (1×ULN<ALT<2×ULN时10.6 kPa)考虑进展期肝纤维化;LSM<10.6 kPa排除肝硬化可能;LSM≥9.4 kPa考虑显著肝纤维化;LSM<7.4 kPa排除进展期肝纤维化;LSM 在7.4~9.4 kPa的患者如无法确定临床决策,考虑肝活检;胆红素异常患者应进行动态评估 (A1)。

胆红素、ALT正常的CHB患者LSM≥12.0 kPa考虑肝硬化,LSM≥9.0 kPa考虑进展期肝纤维化,LSM<9.0 kPa排除肝硬化,LSM<6.0 kPa排除进展期肝纤维化,LSM 在6.0~9.0 kPa者如无法决定临床决策,考虑肝活检(B1)。

推荐意见7

CHC患者LSM ≥14.6 kPa考虑肝硬化,LSM<10.0 kPa可排除肝硬化;LSM<7.3 kPa排除进展期肝纤维化,目前缺乏进展期肝纤维化、显著肝纤维化的可靠诊断界值(A1)。

推荐意见8

成人非酒精性脂肪性肝病中,LSM≥15.0 kPa考虑肝硬化,LSM≥11.0 kPa考虑进展期肝纤维化,LSM<10.0 kPa考虑排除肝硬化,LSM<8.0 kPa考虑排除进展期纤维化;LSM 处于8.0~11.0 kPa的患者需接受肝活检以明确肝纤维化状态(B2)。

酒精性肝病患者LSM≥20.0 kPa考虑肝硬化,LSM<12.5 kPa排除肝硬化, LSM<9.5 kPa排除进展期肝纤维化(C2)。

自身免疫性肝炎肝纤维化诊断界值参照ALT<2×ULN的CHB的标准;目前对于PBC尚缺乏可靠诊断界值(C2)。

1.4.3.2 磁共振弹性成像 (MRE)

与TE技术相比,MRE有其独特的优点:

(1)MRE不受采集声窗和检查路径的限制,可扫描整个肝脏,对其进行全面评估,避免了抽样误差;

(2)实施MRE时还可添加其他MRI技术对腹部脏器进行全方位、一站式检查;

(3)MRE相对不受患者腹水和肥胖等因素的影响,对操作者依赖性也较低。

但MRE的实施需要配备额外的硬件,检查相对耗时,检查费用也较超声高和尚未有统一的不同病因肝纤维化MRE的肝弹性值等,限制了MRE的普及与临床应用。

推荐意见9

MRE是目前对肝纤维化分期诊断效能较高的无创性评估方法,其总体诊断效能优于TE(B1),但尚未建立统一的不同病因肝纤维化MRE肝弹性值。

2 肝纤维化治疗

目前,临床上尚无特异有效的抗肝纤维化治疗方法,主要通过治疗引起肝损伤的基础疾病来缓解肝损伤和炎症,并对肝纤维化进行防治。

治疗目标:肝纤维化治疗旨在阻止或逆转肝纤维化,改善患者的肝脏功能与结构,延缓肝硬化及其失代偿期的发生,改善患者生活质量与延长其生存期。

治疗方法:肝纤维化治疗包括肝纤维化病因治疗和抗肝纤维化治疗2个方面。

2.1 病因治疗

肝纤维化治疗目前最重要的是病因治疗。有效抑制和清除慢性肝炎病毒(HBV和HCV)、药物根除血吸虫感染、解除胆汁淤积或治疗相关的病因、非酒精性脂肪性肝病患者控制体质量及改善相关的代谢紊乱、酒精性肝病患者戒酒、血色病患者进行放血治疗、自身免疫性肝病患者应用激素和免疫抑制剂治疗等,均可减轻肝脏持续损伤,从而促进纤维化肝组织的修复。

临床上关于肝硬化患者病变消退的报道越来越多,近期临床研究的证据支持肝硬化可以逆转的结果令人鼓舞。Marcellin等的随机双盲对照研究结果显示,替诺福韦酯治疗CHB患者,能够实现肝纤维化和肝硬化的逆转,经过5年的替诺福韦酯治疗后,将近四分之三在基线水平肝硬化的HBV感染患者不再出现肝硬化。该研究样本量相对较小、缺乏对照、且第二次肝活检的患者较少。有不少报道提示,一些患者虽有较好的病毒学应答但仍有肝纤维化的存在或进展,相关研究尚需进一步加强。单纯抗病毒治疗不能完全解决病毒性肝炎肝纤维化的问题。

尽管有效的病因治疗可以减缓甚至逆转部分肝纤维化,但仅少部分患者肝硬化可逆转。某些肝病目前缺乏病因治疗方法,如自身免疫性肝炎和PBC等自身免疫性肝病无法消除病因,某些遗传代谢性肝病也不能对因治疗。故病因治疗并不能完全治疗肝纤维化,也未改善肝纤维化患者结局,因此,需要有效的抗肝纤维化治疗。

推荐意见10

治疗肝纤维化的病因是肝纤维化治疗的基础,肝纤维化/部分肝硬化患者经病因治疗后肝纤维化可以逆转(A1)。

2.2 抗肝纤维化治疗

肝纤维化是肝组织抗损伤的修复过程,早期对肝组织的损伤修复有重要的防御作用。因此,在肝纤维化发生的早期阶段,此时以病因治疗及抗炎保肝治疗为主,进展期和显著肝纤维化期以及肝硬化期时需要进行抗肝纤维化治疗。慢性炎症反应是纤维化形成的前提及进展的驱动力,抑制肝脏炎症、肝细胞保护和抗氧化是抗肝纤维化的重要措施。

甘草酸类制剂衍生于甘草的主要活性成分甘草酸和甘草甜素,目前,甘草酸类制剂发展到了第4代,代表药物为异甘草酸镁注射液和甘草酸二铵肠溶胶囊。甘草酸类制剂具有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用,而无抑制免疫功能的不良反应,可改善肝生物化学指标、肝组织炎症和纤维化。水飞蓟素是提取自水飞蓟的黄酮类物质,在肝脏中具有抗炎和抗纤维化的作用。糖皮质激素可以抑制炎症及免疫反应,多年来用于治疗自身免疫性肝炎。熊去氧胆酸具有抗炎、促进胆汁分泌和抗凋亡的作用,是治疗PBC的主要药物,可以改善肝组织纤维化。奥贝胆酸也有利胆和肝细胞保护作用,增加胰岛素敏感性,调节脂肪代谢,发挥抗炎和抗肝纤维化作用。在NASH临床试验中,奥贝胆酸可明显减轻NASH肝纤维化。多烯磷脂酰胆碱具有抗氧化和抗纤维化双重作用,因酒精性肝病常与氧化应激有关,氧化应激可以导致脂质过氧化、细胞损伤、炎症反应和纤维化,故多烯磷脂酰胆碱在酒精性肝病的治疗中备受关注。这些药物在动物实验中显示有较好的抗肝纤维化作用,但人体研究数据还有限,需待进一步深入研究。

推荐意见11

目前,尚无有效和公认的抗肝纤维化化学药物或生物制剂,肝细胞保护、抗炎、抗氧化及利胆类药可能有一定的治疗作用(C2)。

国内已有一些中成药显示有一定的抗肝纤维化作用,并用于临床治疗。一些研究结果显示可改善肝组织病理学、减少肝硬化静脉曲张出血发生率等。临床上广泛使用的主要有扶正化瘀胶囊(片)、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片等。但尚需进一步加强中药产品质量控制,开展更多多中心规范临床研究,尤其是“头对头”比较研究临床结局,如肝纤维化进展、逆转、肝硬化失代偿发生和死亡等,以进一步证实其确切疗效、安全性与作用特点。

推荐意见12

中医中药在抗肝纤维化治疗方面有其独特的功效,加强中药质量控制并开展多中心大型临床研究,有助于进一步确认其疗效和安全性(C2)。

正在研究开发的抗肝纤维化治疗的靶点和试验药物很多,主要的有抵抗肾素-血管紧张素系统的血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂(如厄贝沙坦和洛沙坦)、趋化因子受体CCR2及CCR5双重拮抗剂 (Cenicriviroc)、小分子泛半胱天冬酶抑制剂(Emricasan)、凋亡信号调节激酶1抑制剂(Selonsertib)、瘦素的天然反向调节剂脂联素、PPAR-γ核受体的合成配体噻唑烷二酮类、胰高糖素样肽-1类似物Liraglutide、抑制TGF-β1及可溶性受体拮抗剂或蛋白酶(如羟尼酮)、脯氨酰羟化酶抑制剂、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1抗体、松弛素(Serelaxin)、内皮素-1拮抗剂或受体拮抗剂、赖氨酰氧化酶样蛋白2抗体(GS-6624)、肝细胞保护剂肝细胞核因子1α和4α等。这些药物尚在临床前和临床试验阶段,期待着有好的疗效和安全性。

3 肝纤维化治疗药物临床开发应用

目前,抗肝纤维化药物开发仍面临很大的挑战,主要是由于肝纤维化的形成过程和机制复杂,影响因素众多,且个体之间存在较大差异,因此,迄今尚无有效的化学药物和生物制剂用于临床治疗。目前,临床试验存在的主要问题包括:慢性肝病肝纤维化一般病程较长,临床试验不易将生存获益或临床失代偿事件发生减少作为临床终点;发现新的药物需要时间长(8.5~14.0年)和大量经济投入;现在的抗纤维化药物试验仍需要肝活检判断疗效,亟需理想的生物标志物和影像学检测技术以缩短试验间期和无创性评估等。

3.1 抗肝纤维化药物临床试验患者的选择

确定抗纤维化治疗候选者入选标准是一个复杂的问题,由于NASH目前没有有效的病因治疗药物,目前正在进行或计划进行的大多数临床试验都是针对NASH。选择哪些患者参加临床试验,将主要由候选药物的作用机制决定。例如,在肝硬化形成之前,抗炎药在肝纤维化形成中间阶段可能有效,而促进基质降解的药物在更晚期的纤维化中可能有效。患者分层也将基于肝纤维化进展速率和风险、肝纤维化分期和(或)纤维化含量,以及需要考虑患者的年龄、病因、性别、乙醇摄入量、代谢综合征等因素。所以选择显著纤维化、进展期肝纤维化或早期肝硬化(Ishak 3~5期)患者,可能会易于观察到药物的疗效。

3.2 关于基础治疗及合并用药

在治疗肝纤维化新药临床研究中,要充分考虑到病因治疗对于抑制甚至逆转肝纤维化进程的重要性,应以治疗原发病或去除致病因素为基础,并根据目前肝纤维化及其原发病规范的、公认的治疗原则,制订合理的治疗方案。针对病因的治疗应科学、规范。同时,应充分考虑到基础治疗中不同药物或给药方法对于疾病可能带来的不同影响。因此,在相关新药的研究中,对于目标人群、药物、剂量以及无法耐受或产生耐药后的后续治疗方案等均应有明确、合理的限定,做到固定、统一治疗方案和治疗流程,以尽量消除对于药物疗效分析评价的可能干扰和不利因素。研究结束后,也应充分评估患者基础治疗对于疗效分析的影响。一般认为目前应用的抗炎保肝药物如甘草酸类和水飞蓟素类等药物具有一定的抗肝纤维化作用。新药的临床研究中,对于是否可以合并使用这类药物以及用药的时长应有明确、统一的规定,并应充分考虑到合并使用上述药物对于新药疗效评价可能的混杂影响。同时应详细记录所有伴随用药的通用名、单次服用剂量和单位、服药频率和给药途径、开始和结束日期及给药原因等。

推荐意见13

以治疗原发病或去除致病因素为基础,应选择显著肝纤维化、进展期肝纤维化或早期肝硬化(Ishak 3~5期)患者观察药物的疗效(B1)。

3.3对照组设置及对照药物选择

因目前尚无公认有效的肝纤维化治疗化学药物和生物制剂,无“阳性药物”对照,因此,临床研究可设立安慰剂对照。

3.4 疗程

肝纤维化发生、发展是一个缓慢的过程,其逆转也同样需要较长时间,因此,抗肝纤维化药物治疗给药周期及观察疗程应不少于12个月,或者更长的时间。

推荐意见14

抗肝纤维化疗程不少于12个月,或者更长的时间,最好设立安慰剂对照(B1)。

3.5 主要指标、次要指标及相关要求

疗效确证性试验中,应以肝组织病理学改变作为主要指标进行疗效研究和评价。次要指标可考虑以治疗原发病或去除致病因素为基础,采用肝纤维化血清学相关指标及超声、CT、MRI、TE等检查。进行肝组织病理学研究的病例数应符合统计学要求,临床研究总病例数还应符合相应的法规要求。

3.6 疗效评估

肝纤维化药物疗效评估最主要和重要的方法是肝活检观察组织病理学变化。主要疗效评估可采用肝纤维化组织病理学半定量方法,建议采用国际公认的Ishak肝纤维化评分系统。治疗后肝纤维化分期下降1期及以上为逆转,增加1期及以上为进展,纤维化无变化且炎症分级不增加为稳定。同时评估肝脏病理学炎症分级、瞬时弹性值及相关的血清生物化学指标等变化。近来有用肝纤维化组织病理学非染色图像定量评估的方法,显示有很好的应用前景。

推荐意见15

肝纤维化药物疗效评估以肝组织病理学为主要指标,采用Ishak评分系统,治疗后肝纤维化分期下降1期及以上为逆转,肝纤维化增加1期及以上为进展,肝纤维化无变化且炎症分级不增加为稳定。抗肝纤维化治疗药物有效率可定义为逆转和稳定的比例(B1)。

3.7 不良反应观察

对接受了受试药物的所有受试者都要进行安全性评价。停服受试药物、发生不良事件、伴随用药以及实验室检查的数据都要列出并加以总结。注意区别不良事件的严重程度和强度,研究者应对不良事件和研究药物以及合并药之间可能存在的关联作出评估。

4 亟待解决的相关问题

4.1 科学挑战

目前,肝纤维化发病机制的认识有了很大的进步,但仍存在如下一些基本问题尚待阐明:(1)肝脏为什么会再生?(2)肝纤维化和再生之间有什么联系?随着肝纤维化的进展,肝再生能力减弱,控制这两种不同反应的机制和可能关联是什么?(3)在明显肝纤维化和肝硬化时肝癌很易发生,这种关联的潜在机制是什么?(4)干细胞在正常肝、肝纤维化、肝再生和肝癌中起什么作用?(5)肝纤维化与免疫之间以及肝纤维化对肝损伤的保护意义是什么?

4.2 临床挑战

当前,肝纤维化无创性诊断和有效干预尚不尽人意。肝脏炎症是肝纤维化进展的驱动力,抗炎症和肝细胞保护对肝纤维化进程和作用及地位如何?纤维化过程存在于我们机体的各个组织器官,也是机体的抗损伤修复过程。因此,新药的肝脏靶向性及治疗的时机尚需要积累更多的证据和经验。肝纤维化过程有多种细胞及因子参与,有时单一药物的疗效可能有限,可能需要联合及多靶点尝试治疗。联合治疗首先需要证据证明各个组成部分都有一定的疗效。抗肝纤维化药物疗效、纤维化进展和程度评估仍需要肝活检病理学证据,目前还缺乏相关的无创性标志物及检测方法。以上这些问题均是目前需要努力的方向,期待新的无创性诊断和有效治疗方法问世。

顾问:庄辉,王福生,曾民德,胡锡琪,陈成伟

执笔:陆伦根,尤红,谢渭芬,贾继东

编写讨论专家(按姓氏拼音字母排序):蔡晓波,陈东风,陈红松,陈世耀,陈永鹏,陈煜,陈智,成军,程明亮,丁惠国,窦晓光,段钟平,范建高,高月球,韩涛,韩英,侯金林,胡鹏,贾继东,李成忠,李军,李杰,李太生,刘成海,刘晓清,刘玉兰,鲁晓岚,陆伦根,陆伟,茅益民,南月敏,宁琴,牛俊奇,祁小龙,任红,尚佳,沈锡中,唐承薇,唐红,王贵强,王江滨,王磊,魏来,谢青,谢渭芬,谢雯,徐列明,徐小元,杨长青,杨东亮,杨文卓,尤红,张大志,张国,张继明,张琴,张文宏,张欣欣,张跃新,赵景民,周新民,祝俊峰,诸葛宇征

引证本文:中华医学会肝病学分会, 中华医学会消化病学分会, 中华医学会感染病学分会. 肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(10): 2163-2172.

本文编辑:邢翔宇

公众号编辑:邢翔宇

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