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时间：2020-11-8 14:00-16:00 地点：点石商务公园1号楼310室 主持人：程志强教授 主讲人：徐楠 出席人：黄婷、郭延彤、杨嘉欣、徐楠、袁淳晟、何亚琳、孙适然、阿丽、邵文博、王玉坤、孙小梅、王佳聪、郝北辰、周琼、赵文君 1 靶向药的皮肤毒性   靶向药的不良反应众多，最常见的是皮肤毒性，而最具代表性、应用最广泛的皮肤毒性为表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs）相关的皮肤毒性。EGF/EGFR是肿瘤细胞增殖、迁移和血管生成的关键信号转导通路，在调节皮肤的炎症、屏障功能和固有免疫亦发挥重要作用，因此EGFRIs的皮肤不良反应非常常见，累及50%-90%的患者。根据皮损表现又称为PRIDE综合征，“P”指丘疹脓疱性皮损（papulopustular rash）、甲沟炎（paronychia）、“R”指毛发生长调节改变（regulatory changes in hair）、“I”指瘙痒（itching）、“D”指干燥（dryness），“E”指EGFRIs。  痤疮样皮疹 · 时间：用药1-2周，3-4周达高峰。 · 部位：皮脂腺旺盛区域，前额、鼻子、脸颊、口周、下巴、头皮、前胸及后背等，随着皮疹的发展，四肢、臀部也可能受到影响，但较少累及手掌和脚底。 · 病程：红肿，水肿→爆发丘疹、脓疱，后期35%伴金葡菌感染。 ·特点：与一般的痤疮不同，其形态单一，且伴有明显瘙痒，一般以红色高出皮肤的丘疹多见，严重者可见脓疱，很少出现粉刺及囊肿。影响因素：皮疹的严重程度与靶向药物的剂量呈正相关，阳光曝晒或清洁剂刺激等因素可使皮疹加重。 01  皮肤干燥、瘙痒 · 成因：兜甲蛋白的产生减少，导致表皮层失去水分。 · 时间：EGFR-TKIs治疗后１－２个月开始出现。常伴随痤疮样皮疹出现。 · 特点：全身多部位的皮肤干燥、甚至呈鳞状，伴明显瘙痒。严重者发展为慢性干燥性湿疹，易继发金黄色葡萄球菌或单纯疱疹病毒感染。 02  手足综合征 ·症状：瘙痒，充血→疼痛、麻木，皮肤粗糙皲裂→渗出、脱皮、溃烂。 ·分级 １ 轻微的皮肤改变或皮炎（如红斑、脱屑），伴感觉异常（如 麻木感、针刺感、烧灼感），但不影响日常活动。 ２ 红斑、肿胀、脱屑、疼痛等皮肤改变，轻度影响日常生活， 皮肤表面完整 ３ 溃疡性皮炎或皮肤改变伴剧烈疼痛，严重影响日常生活， 有明显活动性组织破坏（如水疱、出血、水肿等） · 索尼替尼（索坦）、索拉菲尼（多吉美）、伊马替尼（格列卫）、厄洛替尼（特罗凯）、阿帕替尼（艾坦） 03 甲沟炎 · 发生与甲周表皮基底层和基底层上方的角质形成细胞中EGFR以及下游EGFR依赖性信号通路受抑制有关。 · 甲板病变主要表现为指甲板变薄、变脆、龟裂，严重时甚至指甲剥离、脱落。 · 甲周软组织的病变即甲沟炎，初期以红斑、水肿为主，不伴疼痛；中期可出现甲褶压痛、裂口，之后可发展为化脓性肉芽肿样表现。 04   口腔炎或黏膜炎 ·以广泛的口腔黏膜红斑或阿弗他口炎为主要表现。 · 初起表现为口腔黏膜的大片红斑，之后可逐渐发展为白色斑块形成伴有轻度疼痛，随后疼痛可逐 渐加剧。 · 多数患者在开始EGFR-TKIs治疗后１周左右可以出现口腔内刺痛感。 05 毛发改变：抑制/促进毛发生长 ·成因：毛发生长周期失调。睫毛和眉毛变得粗长、面部多毛和脱发。脱发通常是非瘢痕性的，但也有瘢痕性脱发的报道。 （1）脱发： · 时间：治疗开始后２－４个月， · 概率：约５－６％的患者会出现 · 成因：这可能与使用EGFRIｓ后出现不同炎症细胞浸润以及最终导致毛囊萎缩、坏死，而致毛发生长缺失有关。 （2）多毛症样改变： · 表现：头发卷曲和僵硬，面部多毛，以及睫毛粗长症。 · 时间：一般也是在靶向治疗开始后１－２个月出现， · 严重者可能出现眼刺激症状甚至结膜炎的发生。 06 2 皮肤毒性的中医药治疗  甲沟炎 中医病名 甲沟炎属于祖国医学“蛇眼疔”“沿爪疔”的范畴，是手足部疔疮的一种。手足部疔疮是指发生在手足部的急性化脓性疾病。蛇眼疔生于指甲缘，因其色紫而凸，或溃后胬肉高突，形如蛇眼而得名。 经典记载 清代高锦庭《疡科心得集辨蛇头疔蛇眼疔水蛇头论》中曰：“蛇眼疔，生于手指甲旁尖角间，形如豆粒，色紫半含半露，硬如铁钉。亦火毒所发。若有黄头出如眼者，即以针挑破之。” 《诸病源侯论·代指》中云“代指者，其指先肿，火欣上热痛，其色不黯，然后方缘爪甲结脓，极者，爪甲脱落，亦名代甲”。  甲沟炎 病因 感受火热、风温、湿毒等邪气 嗜食肥甘厚味以及辛辣之物 因外物刺激导致肌肤损伤，从而感受邪毒，阻于皮肉之间而发本病。 病机 脏腑火毒炽盛、手足部感受外伤或湿热邪毒，而致火毒之邪阻塞经络，气血凝滞，邪毒结聚，毒热不得外泄 郁于肌肤，热胜肉腐而成。 治法 初期以邪热阻滞、气血失和、经脉运行不畅为主，继则热毒渐盛，故红肿热痛剧增。治疗当以清热解毒为主，佐以消肿止痛、活血通络。  甲沟炎 临床经验举隅
 痤疮样皮疹 中医病名 痤疮样皮疹归属于“痤疮”“药疹”的范畴。痤疮在中医古籍中又称“粉刺”、“面疮”、“酒刺”、“肺风粉刺”。EGFRIs的毒性反应属于药毒，由药毒引起的痤疮则为药疹。 经典记载 《诸病源候论》记载：“面疱者，谓面上有风热气生疱，头如米粒大，亦如谷大，白色者是也，”“此由肌腠受于风邪，搏于津液，津液之气，因虚作之也”。 《六因条辨》曰：“斑为阳明热毒，疹为太阴风热”。《素问？生气通天论篇》曰：‘汗出见湿，乃生痤痱，劳汗当风，寒薄为皶，郁乃痤＂。 《疫疹一得》指出，疫疹＂由乎淫热，侵及肺胃，布散十二经所致＂。 《素问·至真大要论》“诸痛痒疮，皆属于心。” 痤疮样皮疹 病因 正气禀赋不足、复因感受药毒之邪 正气禀赋不耐，毒邪内侵，导致风热邪毒外郁肌肤，湿热之邪熏蒸肌膜而发病。 病机 素体阴虚内热，复有肺经风热之邪蕴阻腠理毛窍。 风、湿、热毒之邪侵犯肺气 郁热扰心、肝郁脾虚。 热毒伤阴、余毒未净 癌毒由脏腑透达肌肤、经络 治法 初期表现为风热犯肺证，中期湿热蕴肺证，后期表现为阴虚血燥证。以清热解毒、燥湿消肿为治则。 湿热、血热、风热、血（阴）虚、肾虚。 痤疮样皮疹 辨证要点 1.辨皮损：（1）辨形态：高出皮面；不隆起、不凹陷；水疱；结节样（2）辨颜色：色红压之褪色；色红压之不褪色；色淡（3）辨光泽:鲜润；晦暗（4）辨渗液：干燥脱屑；夹湿渗液 2.辨虚实：实证以湿、热、瘀毒为主；虚症以血虚、阴虚为主 3.辨症状：（1）痒：风、湿、热、血虚风燥；（2）痛：寒、热、气滞、痰凝、血瘀；（3）感觉：灼热；蚁行感；麻木 4.辨脏腑：肺、脾、肝、肾 痤疮样皮疹
皮肤干燥 中医病名 皮肤干燥属于中医“燥证”“内燥”。燥证多指由于各种病因引起的体内津液不足，精血枯竭，或津液不能正常输布，而出现口干咽燥、干咳无痰、鼻干唇裂、两目干涩，皮肤干燥脱屑、毛发干枯、肌肉瘦削、便干尿少等症状。 经典记载 《黄帝内经》 “岁金太过，燥气流行，肝木受邪”，“金燥受邪，肺病生焉”，“太阴在泉，燥毒不生”；《素问·阴阳应象大论》曰：“燥胜则干”“燥者润之”。喻嘉言所著《医学法门》中，＂燥先伤上焦华盖＂。 内燥多为脏腑失于濡养而成，常见的病理变化为燥伤肺气、燥伤津液、津枯肠燥、阴虚血燥、七情致燥，当以养阴润燥为治法。 皮肤干燥 病因 正气禀赋不足、复因感受药毒之邪 病机 素体肺脏受损，肺阴不足，而兼有药毒损伤气血津液。 治法 皮肤干燥发生在疾病后期，为阴虚津亏、血虚风燥之证。 养血润肤，疏风止痒。 皮肤干燥 临床经验举隅
口腔粘膜炎 中医病名 口腔粘膜炎常归属于“口疮”“口糜”“口疳”的范畴。口舌粘膜上出现淡黄色或灰白色小溃疡，局部灼热疼痛的一种疾病。口疮又名口疡，发生于口唇两侧者，称燕口疮；满口糜烂，色红作痛者，称为口糜．小儿口疮的发生如与疳病有关者，称为口疳。 经典记载 《圣济总录·口齿门》曰：“口疮者，由心脾有热，气冲上焦，熏发口舌，故作疮也。又有胃气弱、谷气少、虚阳上发而为口疮者，不可执一而论，当求所受之本也。” 《素问·气交变大论》曰：“岁金不行，炎火乃行……民病口疮。”《素问·至真要大论》云：“少阳之复，大热将至，火气内发，上为口糜。” 《丹溪心法》提到：“口舌生疮，皆上焦热壅所致。” 明代薛己《口齿类要·口疮》中记载：“口疮，上焦实热，中焦虚寒，下焦阴火，各经传变所致，当分别而治之”。 口腔粘膜炎 病因 素体阴虚/火盛 靶向药物消耗气阴/热毒内聚 饮食、药物、本病削弱脾胃之气 病机 素体阴虚，化疗药物耗气伤阴，阴液亏耗，不能上济于心，阴火循经上炎导致口舌生疮。 火盛之体，癌毒、药毒实火上炎 药食损伤中阳，脾胃虚则不能协调上下，清气不升，浊阴不降，气机阻滞。 治法 热者寒之：甘寒佐以苦寒、甘辛 实火：清热泻火，凉血解毒 虚火：平调寒热，调和脾胃；甘温益气；滋阴泻火；增液滋阴润燥 口腔粘膜炎 临床经验举隅
手足综合征 中医病名 手足综合征属于中医“痹症”“血痹”范畴。“痹者，闭也”，指经脉阻塞，营卫凝滞，脏腑气血运行不畅而出现一系列肢体关节症状的临床疾病，血痹发病病位在“阴分”，是以肢体麻木，严重者有疼痛为主的疾病。 经典记载 《灵枢·九针论》“邪入阴则为血痹”。 《素问·五脏生成》：血凝于肤者为痹。 《諸病源候論》卷一：「血痹者，由體虛邪入於陰經故也。血為陰，邪入於血而痹，故為血痹也。」 《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》：“夫尊荣人，骨弱肌肤盛，重因疲劳汗出，卧不时动摇，加被微风，遂得之。” 手足综合征 病因 素体亏虚/营卫不调/阳气不足 癌毒、药毒侵袭人体 本虚标实之证，本虚为气血亏虚、营卫不和、阳气不足等，标实以风邪、寒凝、痰瘀为主 病机 基本病机为气血亏虚，肌肤肢体失于濡养，气血壅滞，不畅而发。 治法 初期为红斑，伴有疼痛、肿胀，有时出现黄色脓液，舌微红，苔白腻，脉滑，中医辨证为湿热蕴结、气滞血瘀、经络阻滞。 后期出现硬结并伴有疼痛，舌暗，脉涩，中医辨证为气滞血瘀、经脉阻滞。 硬结脱落后出现嫩肉，生长愈合缓慢，舌暗脉细，中医辨证为气虚血瘀。 活血通络、益气养血、兼清热解毒为治则 手足综合征 临床经验举隅 1. 外用泡洗。中日友好医院肿瘤科崔慧娟老师经验方：手足平外洗方（川芎、鸡血藤、金银花、红花、牡丹皮、黄芩、马齿苋、黄柏 等） 2.外用泡洗。中日友好医院经验方：通络散（老鹳草、红花、川芎等）。加减：①虚寒瘀阻：加黄芪，淫羊藿，当归；湿热毒结：川乌、草乌、川椒目、羌活、威灵仙；血虚风燥：地肤子、五倍子、白鲜皮、刺蒺藜 3.外用配合内服。外用：紫草膏（紫草、当归）。内服：八珍汤、补阳还五汤、通络建中汤或自拟益气养阴活血方。 临床实例 郭某，女，82岁，结肠癌伴肺转移，目前服用呋喹替尼治疗中出现脚趾红肿、蜕皮，局部有破溃，伴麻木感，行走时疼痛。诊断为呋喹替尼导致的手足综合征，予中药泡洗方治疗：黄柏10g 蛇床子 10g 生艾叶 10g 大黄 10g 苦参 10g。水煎后泡洗双足，每日1次。 组方特点：
全方共奏清热、燥湿、解毒兼温通活血、祛瘀生新之功效。 3 靶向药的消化系统不良反应 靶向药相关腹泻 中医病名 靶向药相关腹泻属于“泄泻”范畴。是一种以排便次数增多，粪质稀搪，甚至完谷不化、泻出如水样的疾病。“泄”者，指大便搪薄而势缓者；“泻”，指 大便清稀如水而情势急迫。 经典记载 《素问．举痛论》记载：＂寒气客于小肠，小肠不得成聚，故后泄腹痛矣＂。 《素问．至真要大论》中说：＂暴注下迫，皆属于热“ 《素问．阴阳应象大论》说：“湿盛则濡泻”、“春伤于风，夏生游泄”、 《景岳全书．泄泻》中记载；“若饮食不节，起居不时，以致脾胃受伤，则水反为湿，谷反为滞，精华之气不能输化，乃至合污下降而泻痢作矣。“ 《素问．脏气法时论》说；“脾病者……虚则腹满肠鸣，飧泄食不化”；《素问．脉要精微论》有：“胃脉实则胀，虚则泻＂ 临床经验举隅
4 其他靶向药不良反应 其他靶向药不良反应 1、药物性肝损伤 中医“胁痛”“癥积”“黄疸”“鼓胀”等范畴。临床可予茵陈蒿汤、栀子豉汤加味、芍药甘草汤等方。 2、间质性肺炎 中医“肺痹”“肺痿”的范畴。治疗祛瘀化痰通络为法。补肺益气、活血化痰滋阴（沙参、玄参、川贝母、黄芩、桑皮、金荞麦）咯血者加仙鹤草、白及、花蕊石、三七等滋阴润肺。 3、心血管毒性 常见引起心血管毒性靶向药有：曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、舒尼替尼。 中医“心衰”“眩晕”范畴。予黄连阿胶汤、参附汤、心脉隆注射液、三黄抗氧化方(生黄芪30 g,姜黄10 g,制大黄10 g)等治疗。 程老师总结 靶向药不良反应的中医药治疗的治法，不管是内服还是外用，大多数都是清热解毒，当然也需要具体辨证，里面可能有夹湿，是湿重还是热重，还有阴虚等等。在临床治疗的时候皮肤病常用药必须要掌握：一个是苦参， 一个是黄柏，还有蛇床子、白蒺藜，临床上治疗皮肤病十分常用且易取得成效。黄柏苦参特别针对溃烂后流水的皮肤病效果极佳。像如意金黄膏（姜黄、大黄、黄柏、苍术、厚朴、陈皮、甘草、生天南星、白芷、天花粉。）一类治疗皮肤病的药方的成分就有三黄，再加上蛇床子、白蒺藜和对证治疗药物，不管内服还是外洗都很好。门诊还有一位患者也是靶向药引起的双足溃烂，完全不能走路，轮椅推来的，光用外洗的药一周就见效。破皮、渗血也可以用，不会造成感染，这些中药成分本身就具备消炎抗菌的作用。泡洗时还可继续吃着靶向药，当然药量需要减少，因为靶向药的皮肤反应的指南本身就有提到分级以及对应的药物剂量调整（1级 ：对症治疗；2级 ：观察2周；3级：按照说明书调整靶向药物剂量；评估2周，如病情无改善，则需停用靶向；4级：停用靶向药物）。希望以后大家能掌握这部分治疗。 专家简介 程志强 中日友好医院 中西医结合肿瘤内科 主任医师 北京中医药大学教授、硕士及博士研究生导师 中华预防医学会中西医结合预防与保健分会副主任委员 中国中医药信息研究会精准医疗分会副主任委员 北京肿瘤防治学会中医分会副会长 世界冷冻治疗学会会员 门诊时间： 周二下午 特需专家号 周三上午 知名专家号 周四下午 知名专家号 （本部-中西医结合肿瘤内科） 周五上午 国际部主任医师号 （国际部-中医肿瘤科门诊 ） 中西医学论坛 |
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