FDA 505(b)(2) 改良型新药的申报情况对中药改良型新药的启发思考

FDA 505（b）（2）改良型新药的申报情况 对中药改良型新药的启发思考

来源

中南药学 ，微信来源：凡默谷

作者

孙昱，孙国祥，李焕德

国家药品监督管理局药品审评中心

沈阳药科大学药学院

中南大学湘雅二医院药学部

摘要

本文旨在为鼓励中药改良创新，制订适当简化的技术文件提供参考。结合 FDA 相关指 导原则和近年获批 505（b）（2）新药的实际研究情况，对 505（b）（2）新药申请可能需要的桥 接方法、非临床 / 临床研究进行阐述。FDA 的 3 种新药申报途径 505（j）ANDA、505（b）（2） NDA、505（b）（1）NDA 对应不同的技术要求。我国中药改良型新药类似于 FDA 改良型新药。对于中药改良型新药，建议分情况要求非临床 / 临床研究资料，考虑应用真实世界证据替代部 分非临床的药理学研究（例如主要药效学）、非临床安全性研究以及临床安全性 / 有效性研究 （例如 2 期临床试验）。

关键词

FDA 505（b）（2）；中成药；二次开发；真实世界证据；申报情况；中药改良型新药

正文

《中共中央国务院关于促进中医药传承创新 发展的意见》[1] 指出“鼓励运用新技术新工艺以 及体现临床应用优势的新剂型改进已上市中药品 种”。结合美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）相关指导原则和近年 获批 505（b）（2）新药的实际研究情况，对 505 （b）（2）新药申请可能需要的桥接方法、非临床 / 临床研究进行阐述，为中药改良型新药相关技术 文件的制订提供参考。

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FDA 505（b）（2）新药申请途径的概况 

FDA《联邦食品、药品和化妆品法》第 505 节描述了三种新药申请途径：① 505（b）（1）新 药申请（NDA），包含安全性和有效性的全面研 究报告；② 505（b）（2）新药申请（NDA），包含 安全性和有效性全面研究报告，但其中至少有一 些批准需要的信息来自申请人未进行的研究，或 申请人未获得研究的参考权；③ 505（j）简化新 药申请（ANDA），包含证明拟申报的药品在活性 成分、剂型、药物强度、给药途径、说明书、质量、 性能特征以及预期用途等方面与先前获批的产品 相同的信息。　　

505（b）（2）新药申请途径的优势在于，可以 依靠可公开获得的非临床和临床信息进行药物审 批，并且可以大大减少支持临床试验和新药申请 批准的非临床和临床研究要求。505（b）（2）新药 申请可以应用以下类型的信息：① 已发表的非临 床和临床研究文献。需注意的是，文献需与拟申 报新药关联性强，能提供重要的新药安全性和 / 或有效性信息；② FDA 先前认可的药物的安全 性和 / 或有效性的信息。例如，已上市药品的说 明书。说明书上提供的典型非临床信息通常是生 殖和发育毒性、基因毒性和致癌性研究。认可已 批准的说明书信息是为了鼓励药物研发的创新， 而无需进行重复研究来证明药物的已知知识。　　

应用以上信息的前提是，药品必须具有共同 的特征，例如，活性成分、剂型、给药途径、药 物强度。要引用 FDA 对已上市药品的安全性和 / 或有效性的信息，必须在拟申报产品和已上市药 品之间进行桥接。 

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FDA 505（b）（2）新药申请的情形及相应技术 要求

根据 FDA《505（b）（2）节涵盖的申请指南》[2] 整理出以下内容。值得注意的是，该指南草案发 布于 1999 年 12 月，与近年（2012—2016 年）获批 的 505（b）（2）新药的实际要求相比，已有不同。

2.1　以生物利用度（BA）/ 生物等效性（BE）研 究为主 　　

一般情况下，不需要除 BA 或 BE 研究或有限 的验证性测试数据以外的其他信息。适合与已上市 药品相比变化较小的药物的申报，如变更剂型、变 更药物强度、变更给药途径、替换组合产品中的某 个活性成分（将已获批的组合产品的一种活性成分 变更为先前已获批或未获批的另一种活性成分）。

2.2　需证明药物的安全性和有效性 　　

某些或所有其他信息可以由文献提供，也可 参考 FDA 过去对已批准药物的安全性和有效性的 研究结果，或可基于申请人进行的研究，或已获 得研究的参考权。适合与已上市药品相比变化较 大的药物的申报，如：① 变更配方（辅料的质量 或数量与已上市药品不同，且超出了适用于 505 （j）新药申请途径的有限的验证性研究的范围）；② 变更给药方案；③ 变更活性成分（例如盐、酯、 络合物、螯合物、包合物、外消旋体或对映异构 体）；④ 新分子实体（例如已上市药品的前药或 活性代谢物）；⑤ 新组合产品（活性成分已单独 获批的新组合产品）；⑥ 新适应证（已上市药品 未获批的适应证）；⑦ 处方药转换为非处方药（将 处方药适应证变更为非处方药适应证）；⑧ 不同 于非处方药专论中描述的产品（例如未被收录的 适应证或新剂型）；⑨ 天然来源或重组的活性成 分（包含源自动物或植物或重组技术的活性成分， 需进行临床研究证明活性成分与已上市药品的活 性成分相同）；⑩ 不具备生物等效性的产品 [ 与 已上市药品生物等效的拟申报药品按照 505（j） 提交申请；与已上市药品相比，吸收率和 / 或吸 收程度超出或不同于 505（j）生物等效性标准的 拟申报药品按照 505（b）（2）提交申请，此类拟申 报药品可能需要进行临床研究 ]。　　可以看到，FDA 对于天然来源的活性成分要 求较高，明确需进行临床研究证明活性成分与已 上市药品的活性成分相同。

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FDA 505（b）（2）新药获批回顾性分析 

3.1 FDA 505（b）（2）申报类型及对应的研究要求 　　

Freije 等 [3] 进行了一项为期 5 年（2012 —2016 年）的回顾性分析，回顾了 FDA 网站上提供的已 获批 505（b）（2）新药，其中主要申报类型为 3 类 新剂型（28.6%）、4 类新组合（12.9%）、5 类新配 方或新制造商（43.3%）。1 类新分子实体和 2 类新 活性成分很少见，可能因为此类产品通常以 505 （b）（1）新药申请的形式提交。详见表 1。FDA 制 定的新药注册分类可参考《NDA 分类代码》[4]；表 1 中的比例是指，每项试验要求提交的产品数 / 该 类获批产品总数，例如在获批的20个速释产品中， 有 1 个产品需提交临床前试验数据，比例为 5%。

从表 1 可知：① 对于已上市口服固定剂量组 合产品的新剂型或新配方申请，全部提供了单剂 量 BA/BE、食物效应的研究数据，且无一产品获 得体内 BA/BE 豁免；66% 的产品提供了药物相 互作用的研究数据，而该项研究在表格其他类型 的申请中均未提供；94% 的产品提供了安全性 / 有效性数据，对比表格中其他类型的申请可知， FDA 对已上市口服固定剂量组合产品申请新剂型 或新配方的安全性 / 有效性要求较高。② 对于口 服制剂申报新剂型或新配方，大部分提交了单剂 量 BA/BE 和食物效应研究数据，其中缓释和迟 释产品还可能需要提供多剂量 BA/BE 和 / 或体外 乙醇剂量倾卸研究数据。③ 对于胃肠外制剂申报 新剂型或新配方，FDA 的要求较低，除了 66% 提供了单剂量 BA/BE 研究数据以外，可能无需 提供非临床或临床研究资料。④ 辅料变更。对于 辅料变更的临床前研究要求较高，大部分无需提 供 BA/BE、非临床或临床研究资料。

3.2 FDA 505（b）（2）新药的桥接方法 　　
通常，桥接通过生成临床比较生物利用度数 据来完成；但是，有时还需要非临床比较生物利 用度和 / 或分布数据。Freije 等 [3] 总结的桥接方法 详见表 2。

由表 2 可知，505（b）（2）新药主要的桥接 方法为单剂量 BA/BE 研究，另有少量的临床前、 PK/PD、剂量比例研究。

3.3 FDA 505（b）（2）新药需进行临床有效性 / 安全性研究的情况 　在回顾性分析中，除了胃肠外制剂无需提供 临床安全性 / 有效性研究资料，其他均有需要提 供的情况。其中大部分的固定剂量组合产品和迟 释产品需提供临床安全性 / 有效性研究资料，对 缓释产品、新药物强度及新给药途径的新药申报 的临床安全性 / 有效性研究也有一定要求。Freije 等 [3] 总结的需进行临床有效性 / 安全性研究的情 况见表 3。

从表 3 可知，口服固定剂量组合产品占比可 达 24%（16% ＋ 8%），另外还有新适应证、新给 药途径或新配方、特殊人群（儿童用药）等，这 几类 505（b）（2）新药申报需进行临床有效性 / 安 全性研究的可能性较大。

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FDA 505（b）（2）新药的非临床研究要求 

对于 505（b）（2）新药申请，非临床研究的侧重点有：① 填补可能存在的非临床数据空白（例 如，已上市药品是较旧的药物并且不满足 ICH M3 的所有要求）；② 证明新药与已上市药品之间任 何差异的安全性（例如，证明新给药途径的局部 安全性）；③ 证明辅料的安全性；④ 合格的杂质 和降解物。505（b）（2）新药的非临床研究与药品 性质高度相关，因此，是否需要进行非临床实验 以及可能需要进行的研究数量和类型涉及许多因 素。关于非临床研究的一般信息可参考 FDA 发布 的指导文件《重新配方和改给药途径产品的非临 床安全性评估》[5]。　　

对于大多数 505（b）（2）新药申请，与已上市 药品有差异（例如原料药的盐形式不同、临床适 应证不同、辅料不同、给药途径不同、给药时间 或给药频率改变等），必须生成或引用非临床和 / 或临床数据以支持 505（b）（2）新药申请。根据文 献 [3，6]，分别总结了变更原料药、辅料或给药途 径等相关的非临床研究要求和示例（见表 4 ～ 5）。

由表 4 可知，FDA 侧重于从是否有可用的人 用经验 / 临床经验，判断是否需要进行非临床安 全性研究。　　

由表 5 可知，FDA 根据药品在各方面变更程 度的不同，对非临床研究的要求也不同，对于需 要提供非临床研究资料的，要求申请人进行有针 对性的非临床研究。

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FDA 505（b）（1）、505（b）（2）和 505（j）申 报途径的比较

根据文献 [6] 分析了 3 种申报途径的非临床研 究要求的异同。可以看到 505（j）ANDA 非临床 研究基本不做要求，505（b）（2）NDA 的非临床 研究视具体情况而定，505（b）（1）NDA 需提供 大部分的非临床研究资料，见表 6。　　

根据文献 [7]，对 3 种新药申请途径进行了药 物经济学方面的比较。3 种新药申报途径中，FDA  505（b）（2）与 505（b）（1）的市场独占期基本一 致，风险和投资回报率处于中间水平，详见表 7。

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中药改良型新药的相关思考

FDA 根据拟申报产品与已上市药品的不同程 度的变更情况对应不同的申报途径，变更较少的 属于仿制药范畴，应用 505（j）ANDA 途径；变更较大的属于改良型新药范畴，应用 505（b）（2） NDA 途径；与已上市药品相关性较小的属于新 药范畴，应用 505（b）（1）NDA 途径。3 种新药 申报途径对应不同的技术要求。我国中药改良型 新药类似于 FDA 改良型新药范畴，目前对于中 药改良型新药正在制定相应的技术文件。对 FDA 的 3 种新药申请途径的分析，有以下几点体会：

6.1 FDA 的某些技术要求不适用于中药改良型新药 　　

FDA 对于天然来源的活性成分、已上市口服 固定剂量组合产品申请新剂型或新配方的要求较 高，均需提供临床安全性 / 有效性数据。对已上 市口服固定剂量组合产品申请新剂型或新配方还 要求单剂量 BA/BE、食物效应研究。这可能也是 FDA 对药用物质为混合物的产品制订的技术壁垒。FDA 对植物药或固定剂量组合产品的技术要 求并不适用于我国鼓励中药新药研发或中药改良 创新的现状。考虑到现代科学技术的可行性，对 于中药复方制剂而言，以下研究略有难度：单剂 量或多剂量 BA/BE、PK/PD、食物效应、药物相 互作用等。由于无法提供临床或非临床比较的生 物利用度数据，中药改良型新药与已上市药品的 桥接存在困难，不建议对桥接做硬性规定。

6.2　分情况要求非临床 / 临床研究资料

6.2.1　非临床的药理学研究　

对于 FDA 505（b） （2）改良型新药，通常无需提交主要药效学研究 资料，如涉及新适应证、特殊用药人群（儿童）、 新给药途径可能需要提交主要药效学研究资料。

6.2.2　非临床安全性研究　

改变给药途径，或外 用产品增加促渗剂，或持续用药时间由短期使用 变为长期使用，或剂量、给药方案变化，可能需要提供有针对性的非临床安全性研究资料。通常 不需要提供急性毒性试验数据。

 6.2.3　临床安全性 / 有效性研究　

新适应证、特 殊用药人群（儿童）、新给药途径可能需要进行临 床研究。

 6.3　真实世界证据的应用 　　

FDA 侧重于从是否有可用的人用经验 / 临床 经验，判断是否需要进行非临床安全性研究。对 于中药改良型新药，很多情况是具有人用经验， 因此可考虑用真实世界证据替代非临床的药理学 研究（例如主要药效学）、非临床安全性研究以及 临床安全性 / 有效性研究（例如 2 期临床试验）。 

6.4　建议 　　

建议中药改良型新药增加中药指纹图谱控制技术，将改良产品的药效物质与原产品进行相应对 比，在进行主要活性化合物的 PK/PD 分析时最好 与原产品进行比较分析。通过对质量标准建立标准 制剂控制模式，使用定量指纹图谱监控主要药效物 质从原料、中间体到成品的转移，固体制剂建议结 合溶出度控制产品质量的均一性和稳定性 [8-12]。　　

本文对中药改良型新药进行了初步探讨，尚需更多的学者和业界专家关注并参与研究此项工 作。本文仅代表作者个人学术观点，作为研究素 材供交流探讨，不足之处敬请同仁指正。

参考文献

详见 中南药学